著名肺癌教授久保田馨科普系列：日本癌症免疫治疗药物有哪些？

近几年，癌症免疫治疗的好消息源源不断，目前已在多种肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了其强大的抗肿瘤活性，并且多个癌症免疫治疗药物已经获得美国食品与药品监督管理局 （FDA） 批准，应用于临床治疗。为癌症患者们带来了更多的希望。

关于癌症免疫治疗

你知道它是如何对抗癌细胞的吗

日本目前获批的免疫疗法有哪些

针对癌症免疫疗法产生的副作用

我们又该如何应对

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从今天开始

小编将不定期为大家推送

日本著名肺癌专家

久保田馨教授的权威讲解

敬请关注

免 · 疫 · 治 · 疗 · 科 · 普 · 系 · 列

100 多年来，科学家们一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在诺贝尔医学奖获得者——日本京都大学特别教授本庶佑的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而如今，检查点免疫治疗已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。

▲诺贝尔奖获得者：日本京都大学特别教授本庶佑

就拿本庶佑教授发现的免疫检查点抑制剂OPDIVO（纳武单抗）来说，OPDIVO是一种与具有细胞毒性、直接攻击癌细胞的化疗药物有不同的作用机制的免疫药物。由于药效维持时间长，副作用发生频率低等优势，使得近年来全球的开发竞争也逐渐白热化。即便是已经获批的药物，科学家们也在不断扩大针对不同癌种的适用范围。

一、免疫检查点抑制剂的新药开发与适应症的扩大

免疫检查点抑制剂作为癌症治疗的“新星”而备受关注，如今的趋势是不仅新药接二连三地获得批准，已经获批的药物也在快速扩大适应症。

目前在日本，医保覆盖范围内的免疫检查点抑制剂主要分为3大类：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-1抑制剂。

按照这一分类，目前日本已经批准的药物如下：

PD-1抑制剂

OPDIVO（Nivolumab，纳武单抗，O药）：2014年7月批准用于黑色素瘤。

KEYTRUDA（Pembrolizumab，派姆单抗，K药）：2016年9月批准用于黑色素瘤。

对于派姆单抗的抗癌效果，美国前总统吉米•卡特（Jimmy Carter）就是最好的案例。他在2015年8月确诊黑色素瘤，那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑，这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。但卡特接受了手术、放疗，以及派姆单抗的治疗。不久之后，他发表声明说自己的癌症已经消失了，医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。

▲美国前总统吉米•卡特

美国前总统吉米•卡特让这一新疗法进入公众视野。

目前中国市场有4款PD-1获批上市，如下：

PD-L1抑制剂

BAVENCIO（Avelumab，阿维鲁单抗，B药）：2017年9月批准用于默克尔细胞癌。

TECENTRIQ（Atezolizumab，阿特珠单抗，T药）：2018年1月批准用于非小细胞肺癌。

IMFINZI（Durvalumab，德瓦鲁单抗，I药）：2018年7月批准用于非小细胞肺癌。

CTLA-4抑制剂

YERVOY（Ipilimumab，伊匹单抗，Y药）：2015年7月批准用于黑色素瘤。

OPDIVO是日本最早受到关注的免疫检查点抑制剂，其适应症已经扩大到非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、胃癌、恶性胸膜间皮瘤等，不仅如此，它与YERVOY的联合用药也获得了批准。

除此之外，《新英格兰医学杂志》发表于2018年4月的报告中提到，在美国针对非小细胞肺癌的KEYTRUDA+培美曲塞+铂类药物（顺铂或卡铂）联合疗法取得了惊人的效果。

类似这样的联合疗法的临床试验正在全球各地进行，可以预期今后会有更多的新药获批以及药物适用范围的继续扩大。

那么，这些免疫药物是如何对抗癌细胞的呢？

二、松开被癌细胞踩下去的“免疫刹车”

原本为了避免免疫系统亢进攻击正常细胞，免疫细胞中有一套类似“刹车”的机制，这就是“免疫检查点机制”。而癌细胞正是利用这一机制，踩住了免疫系统的“刹车”，让自身不受免疫细胞的攻击。

免疫检查点抑制剂则可以让癌细胞的这种抑制功能无法生效，从而使得免疫细胞能够攻击癌细胞。这是一种与直接攻击癌细胞的抗癌药物治疗有着完全不同作用机制的治疗方式。

三、免疫检查点抑制剂副作用分级

免疫检查点抑制剂在登场之初，就因为与传统抗癌药物相比抑癌效果更佳、出现副作用频率更低而广受瞩目。

例如说，以有过治疗史的进展性非小细胞肺癌患者为对象进行的，OPDIVO与化疗药物多西他赛有效性比较临床试验（CheckMate-017试验）中，出现3级和4级副作用的比例，多西他赛为55%，而OPDIVO为7%。

也就是说，上述的比较试验中出现高级别副作用的比例，OPDIVO要比多西他赛低很多。

这里提到的副作用“级别”是指美国国立癌症研究院（NCI）规定的“常见不良反应事件评价标准”（CTCAE），其中将不良反应按严重程度分为以下5个等级。这一标准是国际通用标准。

常见不良反应事件评价标准（CTCAE）

1级：无症状。或有轻度症状，但无需治疗。

2级：需要最小限度的治疗、局部治疗、非侵害性的治疗。

3级：症状很严重或者在医学上情况非常严重，但不会立刻威胁生命。

4级：威胁到生命/需要紧急措施处理。

5级：因不良反应事件死亡。

为什么会出现这些副作用？针对这些副作用，我们该如何应对？我们将在下一期：癌症免疫治疗科普系列二为您揭晓，请持续关注厚朴方舟！

附：久保田馨教授简介

日本医科大学附属医院癌症诊疗中心主任：久保田 馨 教授

专家职称

1、日本医科大学附属医院教授、癌症诊疗中心主任

2、厚朴方舟独家签约专家（每周四为固定门诊时间，免费咨询预约热线400-082-8585）

专家简介

毕业大学：熊本大学（熊本大学是日本传统医学联盟6所大学之一，相当于国内的四川大学华西医学院，在日本医学界享有举足轻重的地位）

专业领域

临床肿瘤学、胸部恶性肿瘤的诊断和治疗、癌症的支持疗法、交流沟通技巧、临床意愿的决定

所属协会

日本临床肿瘤学会理事
日本肺癌学会评审员
日本支气管镜学会评审员
日本、Psychology Oncology （肿瘤心理学）学会认定的 communication技术facilitator（专家）
日本内科学会
日本呼吸科学会
日本癌症学会
日本癌症治疗学会
American Society of Clinical Oncology, 世界肺癌学会（IASLC）staging committee member. Japan Clinical Oncology Group (JCOG)、protocol评审委员会副委员长
日本和多个国家临床试验机构(JMTO)的理事

日本癌症医疗翻译associate理事长

主要成就

1、每年做200例以上肺癌为主的恶性肿瘤诊断，和150例以上的化疗及靶向药物治疗。

2、同北东日本研究机构（NEJ）和东京癌症化疗研究会（TCOG）等机构共同参加临床试验，其中包括：NEJ01、NEJ02。

3、发表了20篇重要论文，其中几篇对小细胞肺癌的原因进行推论，并提出了临床研究方法。

4、采用独自的从染色体推测的研究为基础，开发了独特的化疗方法。

5、对间质性肺炎合并肺癌研究走在日本前列，受到同专业人士好评，并率先开展临床试验。

6、善于肺癌的支持疗法，提高患者的生活指数。

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