宝刀未老，老药二甲双胍又添治疗癌症新本领
二甲双胍作为治疗糖尿病的中流砥柱，在过去多年都是世界范围内治疗糖尿病的首选药物。自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次临床应用至今，二甲双胍走过了整整 60 。直到今天，对于二甲双胍的临床疗效及作用机制仍在进行，也发现了很多二甲双胍的作用。
二甲双胍是一类双胍类口服降血糖药，特别适合于用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病，也就是肥胖II型糖尿病。
有效加强化疗效果
对二甲双胍抑制肿瘤生长机制研究不断深入，包括对乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等有效，但分子机制一直未能确切阐明。
然而，一篇发表在Oncogene的论文揭示了二甲双胍抑制子宫内膜癌进展的新机制，论文中指出：异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）及其下游介导因子异常表达，导致了子宫内膜癌组织中IDH1信号途径的激活，引起癌细胞产生化疗抵抗，而二甲双胍可以消除这种效应。
子宫内膜癌凶手IDH1
研究表明，二甲双胍对糖尿病患者或是非糖尿病患者的恶性肿瘤都能发挥有效的抑制作用。阐明的二甲双胍抑制癌症的机制主要有以下几种：
1、二甲双胍激活AMPK信号通路；
2、二甲双胍调控胰岛素/IGF-1轴；
3、二甲双胍活化caspase分子或是二甲双胍上调/诱导microRNA的表达。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)异常表达是一些组织癌变的原因之一，研究发现多种肿瘤均存在IDH1和IDH2突变，并促进了肿瘤细胞增殖。此外，多项研究表明IDH1参与癌症的化疗抵抗，表观遗传修饰也能促进化疗抵抗。
细胞生长分析表明，与顺铂或紫杉醇联合，二甲双胍对子宫内膜癌的生长有明显的抑制作用。为了确定是否是因为降低IDH1表达发挥了作用，研究人员将癌细胞IDH1基因敲除，结果发现，转染siIDH1显著下调了IDHI的表达，并减少了化疗激活的子宫内膜癌细胞。这提示IDH1在二甲双胍增强化疗敏感性中起重要作用。
二甲双胍作用信号通路
研究人员借助Dot blot实验评估二甲双胍处理或质粒转染后整体的羟甲基化水平，并利用基因检测IDH1启动子区域抗氧化应答元件的活性，通过SRB实验检测了癌细胞对化疗药物的敏感性。结果显示，二甲双胍能够阻断IDH1-α-KG信号，这有助于下调Nrf2通过介导的TET1的DNA羟甲基化修饰水平，并消除化疗抵抗。
同时，研究人员进一步观察到Nrf2能够结合到IDH1启动子区域的抗氧化应答元件，并激活IDH1-α-KG-TET1-Nrf2调控回路，增强癌细胞的化疗抵抗能力。因此，IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信号途径在癌细胞的化疗抵抗方面有重要作用，而二甲双胍联合化疗治疗有望解决化疗抵抗问题。
延缓靶向药耐药
对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者（服用易瑞沙、特罗凯、阿法替尼的患者），使用二甲双胍可以大大延缓一代和二代抗癌药的耐药时间。
疾病控制率(DCR)、部分缓解率(PR)、完全缓解率(CR)等无统计学差异；
参考文章：
《
增强PD-1免疫疗法响应
一篇发表在Cancer Immunology Research上的研究表明，来自匹兹堡大学的科学家们发现，二甲双胍能够改善免疫疗法。用二甲双胍治疗小鼠肿瘤模型能够导致PD-1阻断介导的免疫疗法响应增强。
参考来源：http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/5/1/9
深入一点来说，不同的肿瘤细胞系消耗氧气以及产生缺氧环境的能力各有不同；其中，肿瘤的缺氧环境与它们对检查点阻断疗法的敏感性相关。二甲双胍能够抑制肿瘤细胞的氧气消耗，降低瘤内缺氧。联合二甲双胍与PD-1阻断疗法能够改善瘤内T细胞功能以及肿瘤杀伤。
治疗癌症新本领
改善HER2阳性早期乳腺癌
一篇发表在Journal of Clinical Oncology 的3期随机临床试验研究发现，二甲双胍可以显著改善 HER-2 阳性 / 受体阳性的原发性乳腺癌糖尿病患者的临床结局，同时胰岛素治疗则与不良结局密切相关。
文献来源：http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.69.7722
研究首次发现二甲双胍治疗可以改善HER2阳性乳腺癌合并糖尿病患者预后前瞻研究分析，同时也进一步证实了在HER2阳性的患者中，糖尿病患者对比无糖尿病的患者，预后更差。与既往的研究结果相同，二甲双胍的逆转效果，仅限于HR阳性患者；对于HR阴性患者，是否合并糖尿病并不影响患者的生存。
降低结直肠癌死亡率
文献来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jgh.13639
总计8726名患者纳入本次荟萃研究。总体而言，平均32.1%(范围：15.2–53.0%)服用二甲双胍的患者存在腺瘤；43.5%的(20.5–59.6%)未服用二甲双胍的患者存在腺瘤。荟萃分析显示，服用二甲双胍可以降低腺瘤风险(OR = 0.76，95% CI= 0.63–0.92，I2 = 60%)。亚组分析显示，对于腺瘤风险高的结直肠肿瘤史(CRN，OR = 0.61，95% CI = 0.34–1.10， I2 = 79%)以及糖尿病(OR = 0.75，95% CI = 0.62–0.91，I2 = 57%)人群，服用二甲双胍可以显著降低这些患者的腺瘤风险。
研究表明，服用二甲双胍可降低直肠腺瘤风险，特别是对于结直肠肿瘤史和糖尿病等高风险人群。
提高子宫内膜癌患生存率
文献来源：https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(17)31136-8/fulltext
研究结果表明，二甲双胍的辅助治疗，能够促进子宫内膜增生的组织转向正常化，降低与肿瘤进展相关，减少细胞增殖生物标志物水平，并提高子宫内膜癌患者的整体生存率。
与降低肝风低相关
2013年开展的一项针对台湾地区HCC患者的一项回顾性病例对照研究表明二甲双胍的使用可能与肝癌的风险降低相关。
参考文献：
1、Impact of Diabetes, Insulin, and Metformin Use on the Outcome of Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Primary Breast Cancer: Analysis From the ALTTO Phase III Randomized Trial
2、Metformin use and the risk of colorectal adenoma： A systematic review and meta-analysis. J Gastroen Hepatol. April 27 2017.
3、Effects of metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis
春风健康 海外就医购药服务机构
为患者提供国际药品DTP、国际会诊和临床试验招募等服务。架起患者与希望的桥梁。专注丙肝、癌症等重症的内容产生和运营，传递抗癌和疾病康复的基本知识和最新信息，助力患者正规治疗的每一步。作为碧康的战略合作伙伴，春风健康拥有更多关于碧康乐伐替尼的信息，如有需要请关注微信公众号 “ 春风健康”，获取更多肿瘤资讯。