肿瘤免疫治疗，清华医学教授帮你打开PD-1抗体药的“魔盒”

近年来，PD-1抗体作为肿瘤免疫治疗的“新宠”，曝光率颇高。科学家和各大药企也在不断加码开展相关研究。这位宠儿究竟有什么“神功”，不仅在业内迷倒一大片，也让肿瘤患者对它充满期待，甚至远涉重洋去国外治疗或买药。PD-1抗体真能彻底治愈患者吗？首先让我们了解一下PD-1抗体是怎么工作的。

PD-1抗体让免疫功能重启

当免疫系统启动，淋巴细胞充分活化后，细胞膜上会逐步表达一些特殊的“刹车”蛋白，这些“刹车”蛋白为活化的淋巴细胞传入抑制性信号，让活化的细胞逐渐静息下来，防止免疫系统过度活化造成免疫损伤。PD-1就是T淋巴细胞膜上的一种重要“刹车”蛋白。

癌细胞也会产生一些特殊的蛋白，他们是通过接触诱导T淋巴细胞产生各种“刹车”蛋白的，其中就包括PD-1蛋白。当淋巴细胞上提早表达PD-1蛋白后，淋巴细胞就不能活化来发挥抗癌作用，这是癌细胞突破免疫监督的“魔宝”之一。免疫学家发现，当用PD-1抗体把T淋巴细胞上的PD-1“刹车”功能阻断后，淋巴细胞就能恢复活力，重新启动杀伤肿瘤的能力。

PD-1抗体药物自2014年上市以来，成为国际上最受关注的抗癌药物。当前，国际上的大型制药企业也逐步从小分子化学药物的研制转向大分子抗体药的研发方向，尤其是抗“刹车”蛋白抗体药，更成为国际药厂角逐的重地。最近，已有PD-1抗体药在国内上市，还有几十种国内外同类产品陆续完成临床试验即将上市。

并非对所有肿瘤都有效

癌细胞是人体中的正常细胞受环境影响不断突变形成的。癌细胞在体内往往要经过数年的潜伏，躲开免疫系统的监督，才能发展壮大，形成临床可见的肿瘤。而肿瘤一旦形成，则会反客为主，对免疫系统形成压制。肿瘤异常狡猾，会生成多种反制手段，给多种免疫细胞绑上“刹车”，让它们不能启动活化而丧失抗肿瘤能力。PD-1就是肿瘤给杀伤性淋巴细胞绑上的一种“刹车”。通过PD-1抗体的阻断，淋巴细胞的刹车松开，会重新获得杀伤肿瘤的能力。但有些肿瘤患者的淋巴细胞上装的刹车不是PD-1，或者不只是PD-1这一种，因此，使用PD-1抗体就没有效果。

从目前国外公开报道的临床效果看，PD-1抗体在非小细胞肺癌和黑色素瘤上的显效率约40%。而从中国患者自发使用PD-1抗体治疗的非官方疗效统计看，PD-1抗体对多种实体瘤的显效率约20%左右。不同人种的淋巴细胞上形成的刹车种类和结构差异可能是造成PD-1抗体效果不同的原因。即便在显效的这些案例中，也多在1年左右又会形成对PD-1抗体的耐药。

临床试验也只是告诉我们一种方法的安全性和有效性的基本数据。依目前临床试验的安全性和有效性，PD-1抗体还不能作为一线药物普遍在实体瘤治疗中应用。

是否适合用要先做免疫组化

当前PD-1抗体使用的一个主要指征是通过免疫组化判断肿瘤浸润性淋巴细胞是否表达PD-1，有表达的患者临床显效率会更高。没有检测到PD-1表达而使用PD-1抗体却有效果，很可能是检测方法不完善而出现的假阴性。

肿瘤要通过与浸润淋巴细胞的直接接触，通过PDL1配体与PD-1结合而抑制淋巴细胞的功能。除免疫组化明确显示PD-1表达的患者外，那些极晚期或不再适合常规疗法的复发转移患者，在经济条件允许的前提下，尝试PD-1抗体治疗还是有必要的。没有临床可见肿瘤的患者，可能不太适合直接应用PD-1抗体治疗。目前，临床专家和免疫学正在努力探索，不断积累经验，以期精确判断适合PD-1抗体治疗的人群和治疗时机。

PD-1抗体应用后，某些患者体内的淋巴细胞会出现过度激活现象，对自身器官组织发生攻击，形成免疫损伤。目前公开报道及临床使用中已发现PD-1使用后会造成皮疹，腹泻(胃肠道损伤)、心肌炎和间质性肺炎等。如果认知不到位，医学处理不及时，甚至会造成病人死亡。PD-1抗体使用引起的免疫损伤的认知和救治也会随着临床实践不断深入，经验也越来越多。

综合免疫治疗将是未来方向

PD-1抗体虽然上市了，从疗效和耐药性上看，我们不能指望仅靠PD-1抗体就能将肿瘤彻底治愈。虽然如此，PD-1抗体药物却给了我们很多启示，让我们沿着免疫治疗的方向走下去。

PD-1抗体治疗成功带给我们的启示：

• 1.以往的多数免疫治疗方法，显现效果有限，临床专家总把免疫治疗归为可有可无的“辅助治疗”。但PD-1抗体的成功让医学界相信，单靠激活免疫系统，提升免疫力，就能有效绞灭肿瘤。
• 2.PDL1或PD-1表达而治疗却无效的案例提示，PD-1“刹车”的四维结构可能会有差异，东西方人种的差异会造成疗效差异。从中国人基因中克隆改造的抗体，可能更适合中国人使用。
• 3.免疫系统的工作方式是协同作战，PD-1协同其他免疫激活剂的使用（即综合免疫治疗），将是未来肿瘤免疫治疗领域重点探讨的方向。
• 4.寻找不同的“刹车”，制造不同的抗体，针对不同的癌症个体，将是21世纪抗肿瘤免疫药物研发的重要方向之一。
• 5.PD-1抗体药物与以往批准上市的抗肿瘤抗体药物不同。以往的抗体药多针对肿瘤本身或血管内皮细胞，与常规化疗多有联合效应。而PD-1抗体的效应机理却大不相同，理论上不适合与化疗药物联合使用，而在化疗前使用更有价值。

文/清华大学医学院教授 张明徽

编辑/管仲瑶

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