面对结直肠癌靶向新「瑞」，如何选择患者？

过去的十余年，抗 VEGF 及抗 EGFR 治疗的应用使转移性结直肠癌（mCRC）的预后得到了显著改善。但在标准治疗失败后，mCRC 患者仍有未被满足的治疗需求。直到瑞戈非尼的问世为 mCRC 三线治疗树立新标准——CORRECT[1] 及 CONCUR[2] 两项关键研究证实，瑞戈非尼在标准治疗失败后的 mCRC 患者中能够实现总生存（OS）获益。

瑞戈非尼被批准用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶/奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不合适接受抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗（RAS 野生型）的 mCRC 患者，但在精准医学的大环境下，需要进一步明确的是，如何筛选出能够从瑞戈非尼治疗中获益更多的患者群体？

基因突变状态并非瑞戈非尼疗效预测指标

生物标志物的分析、验证及应用在肿瘤治疗研究中占据了越来越重要的地位。在现代基因组学、蛋白组学等前沿技术背景下，多种与 CRC 相关的分子生物标志物正用于 CRC 的精准分型、治疗决策及预后判断。

已有研究表明，KRAS/NRAS、BRAF、PIK3CA 等基因的突变提示预后不良以及对抗 EGFR 治疗不敏感[3]，但并非瑞戈非尼治疗反应的良好预测指标。

CORRECT 研究[1]显示，瑞戈非尼在 KRAS 突变型及野生型亚组中相对于安慰剂均具有显著的生存优势；而在一项后续的回顾性研究中，研究者通过 BEAMing 技术对 CORRECT 研究入组病例血液样本的循环 DNA 进行 KRAS、PIK3CA 突变检测，以探索瑞戈非尼在不同基因突变状态患者中生存获益的差异，结果表明，KRAS 或 PIK3CA 的突变状态并不能预测 mCRC 患者使用瑞戈非尼的生存获益[4]。

多个临床因素可预测瑞戈非尼的治疗获益

CRC 的发生发展是多基因、多分子、多通路间错综复杂、相互作用的结果，而瑞戈非尼作为一种多靶点的激酶抑制剂，具有复杂的治疗机制，因而很难通过单一的分子生物标志物预测其在所有人群中的治疗反应。目前而言，患者的临床特征是用于瑞戈非尼治疗筛选的主要依据，包括体能状态评分（PS）、既往治疗情况等[5]。

CONCUR 研究[2]曾对此进行探索性分析，尽管几乎所有亚组的患者都能从瑞戈非尼治疗中取得一致的 OS 改善，但与既往接受过至少一种靶向药物治疗的患者相比，既往未接受过抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗的 mCRC 患者通过瑞戈非尼治疗的 OS 获益最为显著，其中位 OS 可长达 10.6 个月（HR 0.27）。

最近的 REBECCA 研究[6]是在法国开展的一项大型多中心队列研究，旨在评估真实世界中瑞戈非尼治疗 mCRC 的疗效和安全性，并探索其预后相关因素。结果表明，在患者临床特征更为复杂的真实临床环境中，瑞戈非尼治疗 mCRC 的中位 OS 与 CORRECT 研究相近；多个临床因素，包括 PS 评分差、初始诊断至瑞戈非尼治疗时间短、起始治疗剂量低、转移灶>3 处以及存在肝脏转移预示患者的生存获益较差。

小结

瑞戈非尼是 mCRC 靶向治疗药物中的新锐力量，为标准治疗失败后的 mCRC 患者提供了有效、安全的治疗选择。目前为止，单一分子生物标志物尚不能预测瑞戈非尼的治疗获益，PS 评分等临床特征是患者筛选的主要依据。

从 CONCUR 研究和 REBECCA 研究的结果可以得到一些启示：既往未接受过任何靶向治疗的患者可能从瑞戈非尼治疗中获益更多；在患者出现更广泛的转移、体能状况恶化以及重复使用前线化疗药物之前，尽早应用瑞戈非尼有可能实现最大程度的生存改善。

参考文献

[1] Grothey A, et al. Lancet, 2013, 381(9863):303-12.

[2] Li J, et al. Lancet Oncology, 2015, 16(6):619-29.

[3] 姚宏伟, 等. 中华胃肠外科杂志, 2016, 19(1):7-12.

[4] Tabernero J, et al. The Lancet Oncology, 2015, 16(8): 937-948.

[5] Grothey A. Clin Adv Hematol Oncol, 2015, 13(8): 514-7.

[6] Adenis A, et al. BMC cancer, 2016, 16(1): 412.