真相：肝炎病毒背景影响索拉非尼疗效？
编者按
我国是肝癌大国，每年新发病例数占全球一半以上，且大多在就诊时已达进展期，索拉非尼是目前唯一的标准治疗手段；绝大多数肝癌患者具有肝炎病毒感染背景，Jackson 等近期发表于 JCO 的荟萃分析提示不同肝炎病毒背景的患者使用索拉非尼获益不同，被误读为索拉非尼对 HBV 感染背景的患者无生存获益。那么肝炎病毒感染背景是否影响肝癌患者的预后？不同的肝炎病毒感染是否影响索拉非尼的疗效？
过去的十余年，随着对饮食卫生和病毒性肝炎防治的加强，我国已实现肝癌发病率、死亡率的「双降」，但每年新发肝癌病例数仍在 40 万以上 [1]；且肝癌起病隐袭，民众疾病普查意识欠缺，具有根治性治疗机会的早期病例仅 20%，大多数进展期患者治疗手段相当有限。
索拉非尼是迄今为止全球首个也是唯一一个批准用于治疗进展期肝细胞癌（HCC）的分子靶向药物，Sharp 及 Oriental 两项注册研究 [2,3]显示，索拉非尼可显著延长进展期 HCC 患者的总生存期（OS），也因此成为各大权威指南一致推荐的进展期 HCC 标准治疗方案。
无论患者的病毒状态，索拉非尼均有生存获益
病毒性肝炎是 HCC 的致病高危因素，欧美人群感染丙型肝炎病毒（HCV）较多，亚太地区则以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主。早期的小型回顾性研究提示存在 HBV 感染的进展期 HCC 患者使用索拉非尼可能疗效欠佳，那么肝炎病毒感染背景是否影响索拉非尼疗效？对于病因与治疗的相关性一直是临床致力探索的方向，早在索拉非尼上市试验就被分析过。
两项 III 期注册临床研究 Sharp [2] 和 Oriental[3] 在设计时已充分考虑肝炎病毒感染的相关因素。回顾两项研究的结果，Oriental 纳入的病例有 73.0% 存在 HBV 感染，8.4% 存在 HCV 感染；相比之下，Sharp 的入组病例仅 12.0% 存在 HBV 感染，而 HCV 感染率为 30%。
两项研究中索拉非尼组中位 OS 均显著长于安慰剂对照组，索拉非尼的相对获益度（HR）相似（0.68 vs. 0.69），这些结果表明：存在 HBV 或 HCV 感染的进展期 HCC 患者应用索拉非尼可取得一致的生存获益。
HCV+患者或许能从索拉非尼治疗中获益更多
2016 年，Bruix 等在 APASL 年会上分享了 Sharp 及 Oriental 两项研究的汇总分析[4]，无论 HBV 或 HCV 感染状态如何，与安慰剂组相比，索拉非尼治疗各亚组患者具有一致的生存获益；但 HCV+患者可能生存获益更为显著（见下表）。
注：索拉非尼 vs. 安慰剂, HCV- 7.6 月 vs. 6.8 月, HCV+ 14.0 月 vs. 7.9 月, HBV- 9.9 月 vs. 7.4 月, HBV+ 6.5 月 vs. 4.8 月
Jackson 等近期发表于 JCO 的一项荟萃分析[5]同样对此问题进行了探索。该研究整合布立尼布、舒尼替尼、利尼伐尼和索拉非尼治疗进展期 HCC 的三项头对头 III 期临床研究数据，并对 HBV、HCV 感染状态和 OS 数据完整的 2863 例（88%）进行了 Meta 分析。
在 HBV-/HCV+亚组中，索拉非尼治疗的生存获益显著优于三个试验药物，该亚组中接受索拉非尼治疗的中位 OS 为 12.6 月，其他药物为 10.2 月；在 HBV+/HCV-亚组，三个试验药物和索拉非尼治疗的生存获益可能相当；另外两个亚组，索拉非尼治疗的生存获益同样有优于三个试验药物的趋势。
该分析结果进一步表明，索拉非尼治疗进展期 HCC 的疗效总体优于其他三个试验药物，而 HCV+患者的生存获益可能更为显著。
如何进一步提高HBV相关HCC患者的生存获益？
从以上的研究结果来看，我们不禁需要思考：如何进一步优化 HBV 相关 HCC 患者使用索拉非尼治疗的生存获益？
近年的研究表明，HBV-DNA 的高载量是影响接受索拉非尼治疗的 HBV 相关 HCC 预后的独立危险因素[6]；而国内的多中心回顾研究[7]提示，在索拉非尼基础上联合抗 HBV 治疗可显著延长进展期 HCC 患者的 OS（由 8.3 个月延长至12 个月）。这也提醒临床医生，在进展期 HCC 的治疗管理中需要加强对病毒载量的检测和联合抗病毒治疗，以保障索拉非尼的治疗获益。
上述提到的 Meta 分析纳入了三项选择索拉非尼进行非劣效检验的III期临床研究，试验组为前期显示较好抗 HCC 潜力的三种试验药物，但最终均未达到预期研究终点。除了预期生存获益无法实现外，试验药物的耐受性亦不如索拉非尼，这也是导致研究结果不尽如人意的重要因素。
因此，从现有的循证医学证据来看，索拉非尼依然是唯一批准用于进展期 HCC 治疗的靶向药物，并在 HBV、HCV 不同状态的亚组均有一致的生存获益，在索拉非尼治疗基础上联合抗病毒药物有利于进一步提高 HBV 相关 HCC 患者的生存获益。
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编辑：李志礼
参考文献
[1] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. CA Cancer J Clin. 2016, 66(2):115-132.
[2] Llovet J M, M.D, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2008, 359(4):378-90.
[3] Cheng A, Kang Y Z, Tsao C, et al. Lancet Oncol. 2009, 10(1):25-34.
[4] Bruix J, Cheng A, Meinhardt G, et.al, 2016, APASL.
[5] Jackson R, Psarelli E E, Berhane S, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan 3: JCO2016695197.
[6] Lim S, Han J, Kim G M, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015, 30(6):1024-31.
[7] Yang, Yu, Wen, Feng, Li, Jianliang, et al. Liver Int. 2015, 35(9):2147-2154.