直击乳腺癌：PARP抑制剂Talazoparib战况如何？
导读
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法，携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。
图1 作用机制
最初开发PARP抑制剂的目的是将PARP与其它造成癌细胞DNA损伤的疗法 (如放疗和化疗) 一起使用，通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力来增强其它疗法的疗效。但是在2005年，研究人员发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。
Talazoparib是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂。约有5%的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%），BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌（70%），而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌（70%）。
既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。TalazoparibIII期临床试验结果于近日在NEJM杂志发表。
研究内容
EMBRACA研究是一项开放、随机、双臂III期临床试验，也是目前为止在种系（遗传获得）BRCA 1/2突变阳性（gBRCA+）乳腺癌患者中开展的PARP抑制剂相关的规模最大的III期研究。
该研究入组患者按照2：1的比例随机分配接受Talazoparib治疗或标准单药化疗（卡培他滨 、艾日布林 、吉西他滨或长春瑞滨）。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。
研究结果
在接受随机分组的431名患者中，287名接受Talazoparib治疗，144名接受标准化疗。
结果显示，Talazoparib组PFS显著延长（8.6个月 vs 5.6个月，HR=0.542，P<0.0001），根据独立评估确定，Talazoparib组总共37％的患者在1年时没有疾病进展或死亡，标准治疗组为20％。
图2 PFS
中期分期显示，Talazoparib组中位OS为22.3个月,标准治疗组为19.5个月，差异无统计学意义（P = 0.11），Talazoparib组死亡风险降低24%。
图3 中位OS
接受Talazoparib的患者的反应率为62.6％（95％CI，55.8-69.0），接受标准治疗的患者反应率为27.2％（95％CI，19.3-36.3）。与标准治疗组相比，Talazoparib组中5.5％的患者完全应答。Talazoparib组的中位反应时间为2.6个月，标准治疗组为1.7个月。
24周时Talazoparib组的临床获益率有显著改善(68.6% vs 36.1%)。接受Talazoparib治疗的患者的中位反应持续时间为5.4个月，而接受标准治疗的患者为3.1个月。
图4 次要终点
常见的不良事件包括Talazoparib组的贫血，疲劳和恶心以及标准治疗组的恶心，疲劳和中性粒细胞减少。两组3~4级血液学不良事件发生率分别为55%和39%，3~4级严重不良事件发生率分别为26%和25%，不良事件相关死亡的发生率分别为2.1%和3.2%。Talazoparib组中的大多数非血液学不良事件的严重程度为1级。
图5 不良事件
研究人员还在每个治疗周期和治疗结束时，通过使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷（QLQ-C30）以及基线时的乳腺癌特异性QLQ-BR23来评估患者报告的结果。根据EORTC QLQ-C30量表从基线估计的总体平均变化，接受Talazoparib治疗的患者从基线到治疗终点有显著改善，得分为3.0，而标准治疗组显著恶化，得分为-5.4（P <0.001）。根据全球健康状况-生活质量量表，Talazoparib治疗导致临床意义恶化显著延迟。研究者还观察Talazoparib组EORTC QLQ-BR23量表从基线到治疗终点显著改善，而单药化疗组无显著变化。
研究结论
EMBRACA研究显示，Talazoparib相比化疗耐受性良好，无进展生存期和临床缓解情况改善显著，或为BRCA突变晚期乳腺癌患者提供了另一个可选择的PARP抑制。
参考文献：
1.Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation.NEJM. August 15, 2018.DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
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