专家访谈丨周承志教授：免疫相关不良反应（irAE）的管理原则和方法

导读

免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。所以，医脉通特意从irAE的管理关键、总体原则及大家最为关注的肺毒性的处理以及发生irAE后免疫治疗的再使用这几点出发，采访了广州医科大学附属第一医院周承志教授，希望大家进一步熟悉irAE的管理原则和方法。

周承志 教授

博士、主任医师，硕士研究生导师

广州医科大学附属第一医院呼吸五区（肿瘤一区）主任

中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员

中国肺癌防治联盟青委会副主委

南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会常委

广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委

广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

广东省中西医结合协会肿瘤免疫分会副主委

广东省医师协会肿瘤分会常委

医脉通：周主任您好，随着免疫治疗关注和应用的增多，免疫治疗相关不良反应(irAE)的管理也逐渐受到重视，您认为irAE管理的关键是什么？

周承志主任：这是一个比较大的问题， SITC的共识告诉我们，irAE管理有五大支柱，预防、评估、检测、治疗和监测。

什么是预防呢？就是针对某个患者，我们要给患者做免疫治疗，必须首先针对这个患者的具体情况和患者的基础疾病背景，做相关的免疫治疗的风险评估。同时要告知患者及其家属，在治疗过程中有可能出现的免疫毒性和具体风险。了解患者的基础疾病，告知风险，这是预防。

评估，我们需要做什么呢？先做一个基线的检测，还要做治疗中随访和治疗后的随访评估。由于免疫治疗在治疗过程出现毒性以及严重的不良反应，所以必须要做基线的检测。患者曾经是否有过免疫系统的疾病，这些是非常重要的背景。在治疗过程中患者出现了任何相关的症状，比如说皮疹、腹泻，呼吸急促、咳嗽等等，这些都需要做评估。在用药之后，通常在治疗的第一年内，可以以三个月作为一个基础，随后根据患者的症状轻重，可以三个月或者六个月进行临床的检测以及随访，而且可以做一些生物学的评估，不良反应标志物的检测，这还需要进一步去探索。

检查，包括评估一些内容所做的检查，相对性的检查，比如说考虑到患者可能有免疫性的肺炎，我们需要做X光、需要做CT；考虑到心肌炎的时候，我们就要做一些心肌酶的监测、心功能的检查、心脏彩超。当然皮疹的话，可能就通过体查；消化道症状，我们可以通过问诊，必要的时候，也可以作一些肠道的造影检查，这些都是我们平常可以做的一些检查。

监测，就是在整个治疗过程中，要考虑患者出现不良反应的可能性，包括治疗前的评估，治疗过程中症状的监测，还有效果的监测，各种不良反应症状的监测，以及对各种并发症可能出现的不同程度进行评估，这些都是监测的范围。监测是一个动态的过程，从治疗前到治疗中到治疗后，是一个非常复杂的过程，需要医护人员、患者本人以及家属多方面的重视。有时候在不良反应比较小的时候，提前处理，可以预防它出现比较重的不良反应，早期干预是非常重要的。

图1. irAE管理有五大支柱

医脉通：irAE的总体处理原则是什么？

周承志主任：说到总体处理原则，我们必须根据一个分级原则，irAE分级一般临床分为4级。通常来说，采取的措施是要停药，同时给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。

一般1-2级的irAE是比较轻度的，如果到了3-4级就属于重度。首先1、2级的时候一般不需要住院处理，对于3、4级就需要住院处理，这是总体原则。

对于非常轻的1级irAE，也就是这个患者出现了不良反应，我们可以观察的到，但是并没有严重影响患者治疗和生活的时候，一般来说，不推荐激素和免疫抑制剂。是否一定要停免疫治疗，需要根据患者具体的不良反应的器官和程度来看，可以观察一段时间，也可以暂停一段时间，恢复了再用。

对于2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的免疫反应和他的器官表现而定。

对于比较严重的，比如说3级和4级irAE，我们可能要考虑住院，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制剂，去针对性的处理。特别是4级，甚至要考虑进入到重症病房，也就是ICU，在全身激素治疗时进行相应的器官支持治疗，在专科医生的指导下，针对性的对具体的器官进行支持治疗。

医脉通：现在很多临床医生都比较关注免疫相关性肺炎，您认为免疫治疗的肺毒性该如何处理？

周承志主任：对于免疫相关性肺部毒性的话，其实发生率是比较低的，根据文献报道，大概是2%-5%左右。PD-1/PD-L1抑制剂引起的肺部不良反应，在影像学上主要表现为急性间质性肺炎。同样，对于这种急性间质性肺炎，我们也需要根据它不同的分级，去做相应的处理。

采取我们原来说的评估、检查、监测这一类的方法，看病人出现症状的时候，因为这种急性间质性肺病，可以出现呼吸系统常规的咳嗽、喘息、呼吸困难等症状，只是程度轻重不同，出现我们就要重视，既然重视我们就需要去做检查，检查评估的方法主要有胸片、CT，这些是针对肺部的评估，同时当然也会做系统的、全身性的血项、电解质、肝肾功能等相应的检查评估，去做全身的不良反应检测，根据这些检测结果我们再去分级。

对于1级的病人，部分比较轻的可以观察，观察之后可以继续用药，个别的可能需要考虑推迟或者随访后再重新用药，一般来说不需要用免疫抑制剂。

对于2级的病人，我们要采取口服的激素治疗，通常用1mg/kg/d的泼尼松龙去治疗，经过一段时间之后，等症状缓解之后再恢复应用。

3级和4级的肺部不良反应，是需要病人住院治疗，甚至可能要应用到呼吸支持治疗。激素的剂量可能要比2级要大，口服的话给予2-4mg/kg/d泼尼松龙，甚至到静脉应用。

个别人特别是4级的时候需要呼吸支持，上呼吸机。作为一个呼吸科的肺癌专家，我发现在3级的时候，提早的给予他呼吸支持，当病人出现血氧低的时候，我们给予无创的通气，有利于间质性肺炎的恢复。当然我们也可以用一些其他的免疫抑制剂，比如说英夫利西单抗、骁悉、环磷酰胺。但是，我强调一点，呼吸支持是非常重要的，给予无创通气，特别是4级的时候个别甚至要用到有创的通气，病人是可以恢复过来的。

当出现3-4级的肺部不良反应的时候，有一点非常重要，我们以后可能不要再考虑应用免疫治疗，再用的话风险特别大，这是非常需要注意的。

在出现3-4级的肺部不良反应的时候，有一个激素减量的过程，通常是一个月左右开始考虑减量，这是一个逐级减量的过程，需要根据病人症状改善的程度、影像学恢复的程度来决策，可以和重症科、呼吸科的医生一起考虑，怎么样让这个病人尽可能恢复肺功能，让他尽可能有贴近正常人的生活水平，这个是比较重要的。

医脉通：既往曾出现irAE的患者在再次开始免疫治疗时，应该注意些什么？

周承志主任：通常来说，如果要停药后再次使用免疫检查点抑制剂的话，大概将近有半数左右的人会再次出现新的不良事件。一般来说，跟第一次出现的irAE可以相同，甚至出现程度会比较轻，没有像最开始那么严重。

所以针对这种情况，总体来说我们要分为两大类，一个是这种不良事件是致死性的不良事件，比如说心脏的毒性，它虽然发生率很低，但是出现之后它的致死率超过一半以上；或者是发生率稍微高一点的，比如说肺的毒性，如果出现严重的肺的毒性，同样它也是致死性的，再用免疫治疗的话，我们需要非常的慎重。

另外一大类就是出现的不良反应不是致死性的，比如说皮肤的、黏膜的、消化道的不良反应，这种情况下可能我们再用免疫治疗的时候，它不一定出现严重的不良事件。我们在开始发现、处理时，慢慢把毒性恢复到≤1级的时候，就是接近正常的时候，再考虑重新使用免疫检查点抑制剂。所以我们一般通常情况下把它分为两大类。

当然具体情况具体分析，比如说出现心脏的不良反应，我们必须要结合心脏科的专家；出现消化道的不良反应，我们要跟消化科的专家一起商量，出现肺部的不良反应，我们要跟呼吸科的专家一起商量，这个有利于制订下一步是否需要恢复免疫治疗，做更好的决策。

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