【学术点评】徐兵河教授：探索有效预测哌柏西利在晚期乳腺癌中疗效的分子标志物
4月14-18日，2018年美国癌症协会年会(AACR)在美国芝加哥顺利召开。AACR，成立于1907年，是世界上历史最悠久和规模最大的癌症研究协会之一，目前拥有超过3万名会员，其内容引领着肿瘤领域当前国际研究的前沿和方向。在今年的AACR会议上，两项研究旨在探索相关分子标志物以进一步筛选出晚期乳腺癌中最有可能从哌柏西利(palbociclib)治疗中获益的人群。其中一项研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的中国人群数据，我们很荣幸邀请到徐兵河教授为我们解读点评这两项研究。
徐兵河
主任医师，教授，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员
北京肿瘤学会副理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识组成员
国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家组成员
Abstract CT048
NCT02499146研究： 哌柏西利(palbociclib)联合来曲唑一线治疗中国ER+/HER2-晚期乳腺癌患者I期临床研究的生物标志物分析
背景：
细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)联合内分泌治疗已被批准用于ER+/HER2-的晚期乳腺癌。该项单臂、开放性、I期临床研究(NCT02499146)旨在评价哌柏西利联合来曲唑一线治疗中国ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的药代动力学、安全性和疗效。该研究同时监测多种参与哌柏西利作用机制和细胞周期调控的药效生物标志物的动态变化。
方法：
所有患者予以口服哌柏西利(palbociclib) 125 mg qd，每4周为1个周期（连续口服三周，休1周），同时接受来曲唑2.5 mg qd治疗（连续治疗）。在单次哌柏西利(palbociclib)给药后（导入期）和联合治疗连续哌柏西利(palbociclib)给药21天后（平台期）分别收集皮肤活检组织标本和血液标本用来检测生物标志物。在单次哌柏西利(palbociclib)给药前收集活检组织标本检测Ki67和pRb表达，后随机分为两组监测：（1）单次给药后24小时，第一周期第22、24和26天；（2）单次给药后10小时，第一周期第21、23和25天。同时，在单次哌柏西利(palbociclib)给药前、单次哌柏西利(palbociclib)给药后120小时、第一周期第21-26天和第二周期第1天等时间点分别收集患者血清以检测胸苷激酶(thymidine kinase , TK)活性。
结果：
26例患者中，25例患者的基线资料可评估、且用药后pRb及Ki 67测量次数≥1次。26例患者均获取基线血液标本，同时获得156例导入期血液标本、222例多程用药后标本，用于评估TK活性。其中分别有4、54、153例标本检测值低于最低检测限。
皮肤组织中的pRb表达水平在哌柏西利(palbociclib)和来曲唑单次给药后迅速下降，且在多次给药平台期维持低表达。随着给药的中断，pRb表达升至基线水平甚至更高。在Ki 67表达和TK活性检测中也可以观察到同样的趋势，但两者在治疗期和非治疗期都会出现延迟下降和回升。
结论：
该研究通过动态监测Ki67、pRb表达以及TK活性变化以进一步评估哌柏西利(palbociclib)疗效，研究结果提示哌柏西利(palbociclib)能够抑制CDK4/6,恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。血液中TK活性检测可被用于评估哌柏西利(palbociclib)对细胞周期进程的影响。
Abstract CT039
PALOMA3研究: CCNE1基因表达与转移性乳腺癌的哌柏西利(palbociclib)临床疗效相关
背景：
CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)联合氟维司群较氟维司群单药能显著延长内分泌耐药后转移性乳腺癌的无进展生存期。临床前研究和新辅助研究NeoPalAna证实CCNE1基因扩增可能预示着对哌柏西利(palbociclib)耐药。我们对基线时乳腺癌组织取样并进行大型l基因芯片分析，探究具有预测治疗反应潜能的分子标志物。
方法：
PALOMA3研究纳入521例内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌患者，随机入组接受氟维司群+安慰剂（对照组）或氟维司群+哌柏西利(palbociclib)（治疗组）治疗。除单纯骨转移或早期复发外，所有病人均需对复发组织进行活检。EdgeSeq Oncology BM Panel用于对2534个常见肿瘤基因mRNA表达水平的检测。首要研究终点是评价细胞周期蛋白与氟维司群+哌柏西利对比氟维司群单药治疗效果的关系。统计方法对基因表达进行连续变量或通过中位水平进行二分法处理后应用Cox回归分析。
结果：
其中共纳入302例患者的组织标本用于基因检测分析（194/347[56%]氟维司群+哌柏西利(palbociclib)组，108/174 [62%] 氟维司群+安慰剂) 。分子标志物检测人群与总人群疗效一致。CCNE1低表达组患者的哌柏西利(palbociclib)疗效(中位无进展生存期: 哌柏西利(palbociclib)+氟维司群 14.1 个月vs 安慰剂+氟维司群 4.8个月, HR 0.32)显著优于CCNE1高表达组（哌柏西利(palbociclib)+氟维司群7.6个月vs 安慰剂+氟维司群4个月, HR 0.85）（p=0.0024）。同时，对CCNE1进行连续变量分析也得出相同的结论。而CDK4、CDK6、cyclin D1和 RB1的表达与哌柏西利(palbociclib)临床疗效并不相关，luminal A型和B型乳腺癌患者都能从哌柏西利(palbociclib)治疗中获益。探索性研究发现E2F-regulon基因扩增可能同样预示着对哌柏西利(palbociclib)耐药。
结论：
虽然所有患者都能从哌柏西利(palbociclib)治疗中获益，但CCNE1基因扩增仍提示对哌柏西利(palbociclib)耐药。研究证实CDK2作为抑制CDK4/6关键旁路激酶，靶向CDK2可逆转细胞对哌柏西利(palbociclib)的耐药。
徐兵河教授点评：
近年来，治疗乳腺癌的新药物层出不穷, 但是对于激素受体阳性晚期乳腺癌既往十年来一线治疗一直缺乏新型疗法的突破,CDK4/6抑制剂的出现改变了传统的治疗格局，帮助患者获得了明显的获益。CDK4/6抑制剂是一种与内分泌治疗联合应用的新型靶向治疗药物，2015年美国FDA快速批准了第一个CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)上市。目前适用于联合芳香化酶抑制剂或联合氟维司群治疗激素受体（ER和/或PR+）阳性/HER2-阴性的晚期乳腺癌。但是尚未有明确的预测生物标志物用于区分获益的亚组人群。因此，探究相关分子标志物以进一步筛选出最有可能从该治疗中获益的人群对我们有指导意义。
中国人群中的一项I期研究采取的方法是通过评估哌柏西利(palbociclib)的药物动力学和动态监测组织中细胞周期相关蛋白Ki67和pRb水平，发现哌柏西利(palbociclib)能降低组织中Ki67和pRb的表达。同时，血液中胸苷激酶活性变化也提示哌柏西利(palbociclib)主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进行抑制DNA的合成。
另一项来自全球、多中心、前瞻性的PALOMA-3研究的基因标记物分析研究提示，除了CDK4和CDK6，cyclinE-CDK2在促进细胞从G1期进入S期的过程中发挥着重要作用。证实CCNE1基因扩增可能预示对哌柏西利(palbociclib)耐药，未来我们可以通过靶向CDK2来逆转细胞对哌柏西利(palbociclib)的耐药。
两个研究的优势在于通过前瞻性的临床研究数据来评价确定CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效，筛选预测哌柏西利(palbociclib)疗效的分子标志物，更深一步验证了临床前研究结论，激素受体阳性人群能从联合CDK4/6抑制剂的治疗中获益。
发表媒体：肿瘤资讯