杀敌一百不伤己,饿死癌细胞它做到了

文 / 医脉通肿瘤科
2018-04-12 10:43

导读

美国纽约的冷泉港实验室(CSHL)发现,缺乏肿瘤抑制蛋白PTEN(许多肿瘤的特征)的肿瘤,其能量库线粒体更容易受到药物的伤害。研究表明,这些药物能够让它们“自杀”——自己吃掉自己。该研究4月3日在线发表于Cell Reports。

坏蛋都是偏执狂

CSHL教授Lloyd Trotman说,缺乏PTEN的细胞与正常细胞不同,它们会不惜一切代价去保存它的线粒体。缺乏PTEN的细胞会利用环境中的葡萄糖来产生ATP,并将其转入线粒体内。这与线粒体原来的功能背道而驰,我们知道线粒体主要任务是为细胞的其他部分提供ATP。

研究中使用了2种线粒体抑制剂鱼藤素(rotenone和deguelin),当使用线粒体抑制剂处理缺乏PTEN的细胞时,它们会消耗大量的葡萄糖。因此,对于这些缺乏PTEN的细胞,除非有无尽的葡萄糖供应,否则他们会很快耗尽糖分并死亡。

图1 左:用MitoTracker染色的线粒体的超分辨率成像(OMX)显示鱼藤素引起的碎裂。右:鱼藤素治疗后线粒体长度的定量。

图2 鱼藤素处理后活力的MTT测定,表示葡萄糖浓度和PTEN状态, x轴上的红线表示生理葡萄糖范围。

图3 存在或不存在0.5mM鱼藤素的情况下,在PTEN缺乏或WT细胞中的每细胞葡萄糖消耗。 与未处理的相比,用鱼藤素处理的PTEN缺乏细胞显示对葡萄糖消耗的依赖性增加。

图4 Pten-null和Pten-WT细胞在7mM葡萄糖中生长,处理后24和48小时测定rotenone和deguelin的杀伤曲线。

任何受到线粒体抑制剂作用的细胞都将耗尽能量并死亡,只不过缺乏PTEN的细胞消耗得更快。研究表明,线粒体抑制剂可以在保证健康细胞完整性的剂量下消除癌细胞。这意味着,当癌症患者低血糖时使用线粒体抑制剂至关重要。当葡萄糖水平很高时,这个机会窗就完全丧失了。

二甲双胍的抗癌正确打开方式

说到线粒体抑制剂,不得不提到我们的神药——二甲双胍,世界上使用最广泛的降糖药之一。

里程碑式研究(Landman et al., 2010; Xu et al., 2015)将二甲双胍的使用与降低癌症死亡率联系起来,并促进了许多临床试验开展。在前列腺癌的相关研究中,死亡率有所下降,但发病率并无明显下降(Margel et al., 2013a,2013b)。这表明二甲双胍可能优先靶向侵袭性前列腺癌(Gillessen et al., 2016)。

不过,目前二甲双胍给都是在患者吃完饭后(即血浆葡萄糖水平最高时)服用。本研究表明,此前研究中二甲双胍的服用方式可能都错了。如果在血糖水平低时给予药物,可能会获得更大的选择性。

对线粒体抑制剂进行细致的时间管理,可以带来更好的效果。饿死癌细胞,或许真的能实现了。

参考来源:

Naguib A. et al, "Mitochondrial complex I inhibitors expose a vulnerability for selective killing of Pten-null cells" Cell Reports, April 3, 2018.

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