3个病例告诉你，使用伊立替康要小心！
伊立替康的3个不良反应，你都了解吗？
作者丨宋芳华
来源丨医学界肿瘤频道
伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能够引起DNA双链断裂。伊立替康是治疗晚期结直肠癌的重要药物，也用于胃癌、食管癌、小细胞肺癌等其它肿瘤的治疗。
伊立替康的不良反应较为特殊，腹泻和中性粒细胞减少均可能为致死性不良反应，急性胆碱能综合征也是伊立替康较为特殊的不良反应。今天，我们借助三个病例来深度认识一下这三个不良反应。
急性胆碱能综合征
病例一：男性患者，60 岁，直肠癌肝转移，UGT1A1*28 检测结果为 [TA]6/[TA]7，UGT1A1*6 检测结果为 GG 型。二线应用伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案化疗第 1 周期。应用伊立替康后患者出现严重腹痛，出汗，全身不适。血压 120/80mmHg，心率 86 次/分，神志清楚。
解析：患者出现急性胆碱能综合征，腹痛由肠蠕动亢进、腹部痉挛导致。治疗上应予阿托品针剂 0.25mg 皮下注射。患者接受阿托品治疗后，上述症状逐渐缓解，未出现腹泻。此后患者每次应用伊立替康前，均予阿托品针剂 0.25mg 皮下注射预防急性胆碱能综合征，伊立替康未减量，患者未再出现相同症状。
深度解读：急性胆碱能综合征为伊立替康较为特殊的不良反应之一，约 9% 的患者会出现短暂而严重的急性胆碱能综合征，急性胆碱能综合征的其它表现还包括：早发性腹泻，结膜炎，鼻炎，低血压，潮红，血管舒张，寒战，头晕，视力障碍，瞳孔缩小，流泪，流涎增多，在用药同时或用药后短时间内发生。
Ⅳ度骨髓抑制
病例二：女性患者，62岁，晚期直肠癌患者，未接受UGT1A1检测，二线应用伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案化疗，使用伊立替康后第8天，患者白细胞总数 0.7×109/L，中性粒细胞检测不到。患者出现发热，最高体温38.6℃，伴有咳嗽，咳少量黄痰，胸部CT未见肺炎表现。
解析：患者出现Ⅳ度骨髓抑制，同时伴有上呼吸道感染。治疗上予重组人粒细胞集落刺激因子针剂 150ug，每日二次皮下注射；并予莫西沙星注射液 0.4 /日抗感染治疗；予病房隔离，病房每日紫外线消毒，患者停止刷牙，每日口腔护理二次，会阴护理二次。治疗 5 日后，患者白细胞计数及中性粒细胞绝对值恢复正常，停止发热，呼吸道感染症状逐渐消失。
深度解读：中性粒细胞减少是伊立替康的剂量限制性毒性。根据伊立替康说明书，出现中性粒细胞计数 <0.5×109/L 者占 22.6%，并可能导致患者死亡。在应用伊立替康时，应注重血常规的检测。发生 Ⅳ 度骨髓抑制（NCI-CTC 分级）后，应积极应对，再次应用 FOLFIRI 方案时，伊立替康用量应减少 2 个剂量水平。
迟发性腹泻
病例三：男性患者，52岁，直肠癌肝肺转移，未检测 UGT1A1。二线应用伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案化疗第1周期。应用伊立替康第 5 天后出现腹泻，反复排水样便，数分钟一次，无发热，无恶心、呕吐，患者肠鸣音亢进，血压 102/66mmHg。便常规中未见到白细胞和红细胞，白细胞数目和中性粒细胞绝对值正常，肾功能、血离子未见异常。
解析：患者出现迟发性腹泻，立即予洛哌丁胺口服，首剂 4mg，然后每 2 小时给药 2mg，并予补液治疗。10 小时后患者停止腹泻，继续给药至稀便结束后 12 小时，洛哌丁胺的使用未超过 48 小时。
深度解读：如果腹泻 >48 小时，或腹泻+发热，或出现中性粒细胞计数 <0.5×109/L，应使用抗菌素治疗，并采用病例二中的治疗。如使用洛哌丁胺治疗，严重腹泻 >48 小时，应使用生长抑素治疗，应使用营养支持治疗。蒙脱石散可以吸附肠腔内的 SN-38。还可口服谷氨酰胺（促进肠道上皮修复）和碳酸氢钠片（改变肠道 PH 值）。发生 Ⅳ 度腹泻（NCI-CTC 分级）后，再次应用 FOLFIRI 方案时，伊立替康用量应减少 2 个剂量水平。
UGT1A1基因检测有助于判断伊立替康不良反应发生几率，目前并没有被制订为必需检测项目。
UGT1A1基因启动子存在多态性（[TA]6/[TA]6为野生型，活性最强；[TA]6/[TA]7为杂合子突变型，活性降低；[TA]7/[TA]7为纯合子突变型，活性最低，发生不良反应几率高），UGT1A1*28随着TA重复序列增加，表达量下降，会导致伊立替康活性代谢产物SN-38在人体内蓄积，从而导致腹泻、中性粒细胞减少的发生几率增加。
此外，UGT1A1*6GG型发生不良反应的几率低于GA型和AA型。虽然中国人UGT1A1野生型携带率高于白种人，但是我们仍不能忽视伊立替康的不良反应。
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