PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

文 / 良医汇
2017-09-15 06:57

编译:肿瘤资讯编辑部 来源:肿瘤资讯

ESMO 2017大会第二天的主席研讨会上,III期临床试验PACIFIC结果正式发布,在无法手术切除的局部晚期(III期)非小细胞肺癌患者,在接受标准含铂的同步放化疗 (CRT) 后,未发生疾病进展患者,与目前标准治疗相比,Imfinzi (durvalumab) 维持治疗对比安慰剂,可以显著延长 PFS 达11个月,Durvalumab是第一个对于III期NSCLC患者证明有PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。大会现场,PACIFIC试验Luis Paz-Ares教授汇报了研究结果,Johan Vansteenkiste教授进行了现场点评。

专家点评

来自比利时university hospital KU leuven的Johan Vansteenkiste教授大会现场点评。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

Johan Vansteenkiste教授在开场中提到,如果说去年ESMO年会的Keynote-024研究是肺癌免疫治疗的“地震”,那么今年PACIFIC研究可以说是一场“海啸”,这场海啸带来的是“风险还是获益呢?(of risk or of benefit?)”

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

Johan教授主要从以下几个方面进行点评:

1.PACIFIC研究适用人群?

PACIFIC研究的入组人群:不可手术切除的III期NSCLC,这部分患者的治疗模式从1980的单纯放疗,发展到1990年的放疗联合化疗;2000年后正式确立了同步放化疗的地位。患者的中位OS从10个月延长至18个月。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

2. PACIFIC研究的整体设计是否合理?

自2000年确立了2周期EP方案同步化疗60Gy的方案以后,我们开展了很多的研究探索,如RTOG0617和PROCLAIM,但均以失败告终,提高胸部放疗剂量或加用靶向药物均未能给患者带来获益。联合免疫治疗的研究START,也以失败告终。

因此,对于不可手术的III期NSCLC患者,我们亟需新的有效的治疗策略。结合PACIFIC的研究设计和统计假设来看,PACIFIC研究的设计是非常合理的。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

3. PACIFIC研究结果:我们看到哪些风险和获益?

获益:我们看到PACIFIC研究达到主要终点,与标准治疗相比,Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月(16.8个月 vs. 5.6个月;HR=0.52;95%CI:0.42-0.65)。Durvalumab组对比安慰剂组,显著提高ORR,两组分别为28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。此外,评估两组至患者死亡或远处转移的时间,Durvalumab组亦显著优于安慰剂组(23.2个月 vs. 14.6个月;HR=0.52;95%CI:0.39-0.69;P<0.0001)。

风险:安全性对比上,接受Durvalumab治疗的患者与使用安慰剂的患者相比,最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是咳嗽(35.4% vs. 25.2%)和肺炎/放射性肺炎(33.9% vs. 24.8%);3-4度AE度发生率均较低。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

4. PACIFIC研究尚未回答的问题?

A. PFS vs. OS。

既往关于免疫检查点抑制剂的临床研究,除Keynote024研究外,多数研究均未观察到PFS的获益。此外,在III期肺癌中,因为放疗后续的一些并发症对疗效评估的影响,PFS并不能很好的反映患者OS的获益。

B. 在既往所有的飓风研究均为阴性结果的情况下,为什么PACIFIC研究可以取得阳性结果?

一方面,我们看到了免疫检查点抑制剂在IV期患者中取得地震式革新的同时,这些获益同样可以转化到III期的NSCLC患者。另一方面,放疗和免疫检查点抑制剂可能是非常好的联合伴侣:放疗可以通过诱导肿瘤微环境释放一系列的趋化因子,促进肿瘤新抗原的释放,上调PD-1和PD-L1的表达,此外,放疗还显示出远隔效应。

目前,在一些动物模型的研究中显示,免疫检查点抑制剂联合放疗,有协同效应,优于单纯放疗,且在放疗开始后尽早使用免疫检查点抑制剂效果更好。值得期待是,目前正在进行这方面的临床研究探索(ETOP 6-14 NICOLAS研究)。

5. 结论:PACIFIC是一场怎样的海啸?

毫无疑问,PACIFIC研究达到了PFS的研究终点,过去数十年,我们终于迎来了III期NSCLC第一个阳性的研究结果, Durvalumab组对比安慰剂组显著延长患者的PFS达11个月。期待OS的结果!!!

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

大会现场研究报道

PACIFIC 试验的首席研究者,来自西班牙马德里Hospital Universitario Doce de Octubre医院的 Luis Paz-Ares教授在会议现场汇报研究结果。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

Luis Paz-Ares教授现场报道

约1/3的NSCLC患者诊断时为局部晚期(III期),不可手术切除的,一般状态较好的III期NSCLC的标准治疗方案为铂类为基础的化疗同步放疗。患者接受同步放化疗的中位PFS为8-10个约,5年生存率为15%。过去几年,关于局部晚期NSCLC治疗一直没有取得重要进展,亟需新的有效的治疗策略。PACIFIC研究是第一项随机III期临床研究,评估免疫检查点抑制剂用于局部晚期不可手术切除的NSCLC的疗效。Durvalumab是抗PD-1单抗,可以逆转PD-1介导的抑制性信号,增加效应T细胞的功能,恢复肿瘤细胞杀伤作用。

PACIFIC 是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究,2:1随机,Durvalumab作为维持治疗用于接受了标准的含铂方案同步放化疗后,未发生疾病进展的无法手术切除的局晚期(III期)非小细胞肺癌者。该试验在 26 个国家/地区的 235 个中心进行,入组 702例患者。研究的主要终点为PFS和OS,次要终点包括 PFS 率与 OS率 、客观缓解率 (ORR) 及缓解持续时间等。

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中位随访时间为14.5个月(范围:0.2-29.9),Durvalumab与安慰剂组的患者基线特征均衡。研究达到主要终点,与标准治疗相比,Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月(16.8个月 vs. 5.6个月;HR=0.52;95%CI:0.42-0.65),Durvalumab是第一个在III期NSCLC患者带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

在预设的所有亚组(包括PD-L1表达状态)中,均观察到Durvalumab组PFS的获益。此外,使用Durvalumab的患者与服用安慰剂的患者相比,发生肿瘤转移的风险更低。

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Durvalumab组对比安慰剂组,显著提高ORR,两组分别为28.4% vs. 16.0% (RR=1.78; 95%CI:1.27-2.51)。中位疗效持续时间分别为未达到vs. 13.8个月(HR=0.43;95%CI:0.22-0.84)。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

安全性分析:接受Durvalumab治疗的患者与使用安慰剂的患者相比,最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是咳嗽(35.4% vs. 25.2%)、肺炎/放射性肺炎(33.9% vs. 24.8%)、疲劳(23.8% vs.20.5%)、呼吸困难(22.3% vs. 23.9%)以及腹泻(18.3% vs.18.8%)。在服用Durvalumab的患者中,29.9%的患者出现了3-4 级的AE,15.4% 的患者因AE 中止治疗,而对于服用安慰剂的患者发生率分别为 26.1% 与 9.8%。

研究结论:在预设的中期分析中,Durvalumab相比安慰剂显著改善患者的PFS,延长时间>11个月;在所有的亚组分析中,均观察到Durvalumab的获益。相比于安慰剂,接受Durvalumab治疗的患者,新病灶的发生率显著降低,包括脑转移灶。PACIFIC 试验将继续评估另一个首要研究终点总生存 (OS)。

PACIFIC研究肺癌免疫治疗的一场海啸:of risk or of benefit?

目前,PACIFIC试验的详细数据已同步在《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线刊登。

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