这个病藏得太深了！容易和哮喘混淆，常常被漏诊！
ABPA特征性症状为清晨时从支气管深部咳出大量深棕色或墨绿色的胶冻样粘液痰栓，粘液栓中常能查出真菌菌丝。变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）是变态反应性肺部疾病，在支气管哮瑞患者中占6%-20%。虽然在临床上并不少见，但是临床医生对该疾病的诊断和治疗不能准确把握。
第四届东方呼吸病学术会议上，来自复旦大学中山医院呼吸内科金美玲教授，通过中山医院和国内外的队列研究，向我们详细分享了ABPA的诊断和治疗以及ABPA常见的误诊误治情况。精彩内容将逐一呈现！
ABPA是变态反应性肺部疾病，其的致敏变应原主要为烟曲菌，其他真菌也会引起，故又称支气管肺霉菌病（ABPM）。主要表现为机体对寄生于支气管分支内的烟曲菌及其它真菌抗原呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管扩张，主要发生于哮喘及肺囊性纤维化患者，少见于其他气道疾病患者中。
大多数ABPA起病于儿童，但是由于临床医生对其认识不足，常被漏诊，隐袭进展到晚期，多数患者在三十到五十岁时才确诊。ABPA严重程度差别大，严重者肺组织破坏明显，晚期出现呼吸衰竭。如能早期诊断并给予及时恰当的治疗，可以得到较好控制，避免进行性肺损害。
ABPA患者有什么表现？
ABPA患者的典型症状包括反复喘息、咳嗽、咳大量粘冻样痰。其特征性症状为，清晨时从支气管深部咳出大量深棕色或墨绿色的胶冻样粘液痰栓，粘液栓中常能查出真菌菌丝。
≥8%，绝对值计数≥0.6*109/L（1.0-3.0*109/L）；血清总lgE >1000 IU/mL；烟曲霉变应原皮试或特异性IgE阳性；痰真菌涂片及培养见曲菌及菌丝（可以阴性）；纤维支气管镜常见支气管及亚段粘液栓。
胸部CT典型表现包括中心支气管扩张、手套袜子征，双轨征和粘液栓，但是ABPA患者CT不典型的表现更常见，主要包括斑片影、实变影、条索影。
如何诊断ABPA？ 中国ABPA专家共识中的诊断标准包括以下内容[1]。
ABPA治疗的主要目标是：控制症状、预防反复加重、预防不可逆肺组织结构碳坏，尽可能保持正常肺功能。
一般治疗为避免接触过敏原，药物治疗包括：1、口服糖皮质激素；2、抗真菌药物：口服唑类药物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、两性霉素B；3、吸入性糖皮质激素及抗IgE单抗。
国内外关于ABPA的队列研究
为了进一步让大家全面了解ABPA的知识，金教授通过文献回顾了ABPA的国内外的队列研究，主要包括ABPA流行病学和治疗相关的研究。
01 ABPA流行病学相关的研究
据国外文献报道，除环境因素影响外，ABPA与遗传易感性和某些基因有关。多项研究的荟萃分析表明囊性纤维化ABPA患者存在基因缺陷（如CFTR基因突变等）。
长期以来，维生素D缺乏被认为是ABPA患者可能的致病因素。印度专家开展一项维生素D在ABPA患者体内水平的前瞻性研究否认了这一观点[2]。该研究纳入了2015年1月1日至2016年12月31日期间的符合标准的就诊患者，包括哮喘患者（75人），ABPA病患者（158人）和健康志愿者（50人），连续检测血浆维生素D[25（羟基）D]水平。
结果显示，健康对照组[15.3（12.7-17.9）]、哮喘组[19.5（16.3-22.1）]ABPA病组[18.9（16.9-20.8）]的维生素D平均水平没有差异。这意味着维生素D在ABPA并发哮喘的发病机制中或许未发挥主要作用。
2015年4月至2016年12月进行的一项前瞻性观察性研究，共纳入53名接受治疗的ABPA患者[3]。研究结果显示，有51名（96.2%）受试者中发对黄曲霉的致敏作用。该研究提示，ABPA患者对黄曲霉亦有明显的致敏作用。
02 ABPA治疗相关研究
ABPA患者需要进行糖皮质激素治疗，但是我们并不明确激素的用量。
印度专家Agarwal于2010年1月至2011年3月开展一项前瞻性、开放性的随机对照试验（RCT）研究，最终入组的92名受试者随机接受口服高剂量或者中等剂量的泼尼松龙（起始剂量高剂量0.75 mg/kg，n=44；中剂量0.5 mg/kg，n=48）[4]。结果显示，中等剂量的口服糖皮质激素治疗ABPA与高剂量效果相当。金教授表示，临床上倾向于选择中等剂量的糖皮质激素治疗ABPA。
印度专家Agarwal为探究ABPA患者在急性加重期抗真菌治疗的疗效，于2012年1月至2013年12月进行的一项开放标签、单中心，随机对照试验[5]。该试验入组131名ABPA合并哮喘患者，分为伊曲康唑组和泼尼松龙组。
随访4个月后，结果显示：
（1）两组患者在治疗6周和3个月后IgE下降百分比以及治疗1-2年后病情恶化的受试者人群相似（图1）。
图1 两组患者在治疗6周和3个月后IgE下降百分比以及治疗1-2年后病情恶化的受试者人群相似。红色表示泼尼松，蓝色表示伊曲康唑。
（2）两组首次恶化时间和治疗6周后肺功能的改善相似（图 2）。
图 2 两组首次恶化时间和治疗6周后肺功能的改善相似。红色虚线为泼尼松，蓝色实线为伊曲康唑。
（3）泼尼松组的副作用发生率高于伊曲康唑组（表 1）。
表 1 泼尼松组副作用发生率高于伊曲康唑组。P≤0.05表示有统计学意义。
金教授总结，在ABPA急性期，伊曲康唑和泼尼松药治疗同样有效，但是伊曲康唑副作用更少，且价格便宜。
绝大部分ABPA患者合并哮喘，但仍有少部分无哮喘的ABPA患者。那这两类患者临床资料上有何区别呢？
发表于2020年的一项纳入530受试者（中位随访时间为39个月）的临床研究，比较了是否合并哮喘的ABPA患者的临床资料[6]。结果显示，在530名受试者中，37名（7%）受试者为ABPA无哮喘患者，ABPA无哮喘患者具有更好的肺功能和更少的恶化，可能是ABPA的一个独特亚型。
ABPA国内研究主要集中在ABPA的误诊和临床特征方面。
金教授在2013年的研究分析了ABPM患者临床特征，主要包括喘息、咳嗽、咳痰等症状，大部分反复急性发作，吸入激素治疗效果较差；ABPM患者血清总lgE及霉菌特异性IgE显著升高明显，血清嗜酸性粒细胞百分比和计数升高；胸部CT可见中心性支气管扩张（69.5%）及站液栓形成（30.5%）。单纯霉菌过敏者临床特征与哮喘患者相似。
另一项金教授的研究发现，最后确诊为ABPA的70例患者中，有50例（74%）曾被误诊，常见被误诊为肺炎、支气管扩张、结核和支气管炎等疾病。
协和医院高金明教授发现，77例ABPA患者中，44例（58%）患者曾被误诊为肺炎、肺脓肿、肺癌、自身免疫病等疾病[7]。误诊原因主要为：ABPA患者症状不典型性，诱发疾病的多样性、早期不典型的影像学改变、筛查指标使用的限制及误区，肿瘤标志物的干扰及混合类型的曲霉病的存在。
03 中山医院ABPA临床队列研究
最后，金教授跟我们介绍了中山医院ABPA的临床队列研究及其初步研究成果。
该研究纳入了2012年1月1日至2019年12月31日复旦大学附属中山医院呼吸科确诊的ABPA患者（n=283），最终有232例患者符合标准并进行横断面研究。结果分析主要包括ABPA的临床特征、误诊分析、亚组分析和预后相关因素分析。
结果显示，ABPA常见临床特征包括咳嗽（例数n=232，比例100%）、咳痰（n=201，86.64%）、喘息（n=150，64.66%）；嗜酸性粒细胞绝对值（EOS）0.63±0.12*109/L，总IgE 4173.52±1348.73；痰培养菌种主要为烟曲霉（n=20）；CT影像学常见表现（n=215）为中心型支气管扩张（n=174，80.93%）和斑片条索影（n=171,79.53%）。常见的误诊疾病（n=132，57%）为支气管扩张（n=54，40.91%）、细菌性肺炎（n=34,25.76%）、肺结核（n=19，14.39%），但是有嗜酸性粒细胞升高、支气管扩张和CT粘液栓的患者，不容易被误诊。
图 1 ABPA常见临床特征
图 2 ABPA常见的影像学表现
图 3 ABPA常见误诊的疾病
金教授团队对ABPA患者进行分组，分为ABPA血清型（ABPA-S）和ABPA支扩型（ABPA-CB），结果显示，ABPA-CB型患者更多出现咯血、EOS和总IgE更高、肺功能更差。随访两年后发现，ABPA-CB型患者更易复发。在有无哮喘病史的ABPA患者亚组分析中发现，没有哮喘病史的ABPA患者有更低EOS、支气管扩张更常见及更好肺功能，且首次急性加重时间更长。
该研究还发现，加用抗真菌药物能延长首次急性加重时间。随访两年后，单因素分析发现年龄、咳粘液栓、哮喘病程、误诊时间、EOS、CT粘液栓、肺功能与ABPA加重的的的危险因素。而多因素分析发现，哮喘病程、误诊时间、CT粘液栓、肺功能差是ABPA急性加重和预后的独立危险因素。
最后，金教授总结，ABPA国内外仍缺乏大样本多中心临床研究，同时她也希望中山医院的ABPA队列能为提高ABPA诊治水平及临床研究提供相关数据。
专家简介
金美玲教授
主任医师、博士生导师、复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科气道疾病亚专科主任/肺功能室主任。中国医师协会变态反应分会副会长，中国罕见病联盟呼吸病学分会副主委，上海医学会呼吸分会哮喘学组副组长，上海医师协会变态反应分会组会长，中华医学会呼吸分会哮喘学组委员，中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员，中国医药教育协会慢性气道疾病分会常委，中国研究型医院学会罕见病分会理事，上海医师协会整合医学分会委员。在哮喘、慢阻肺等慢性气道疾病及淋巴管肌瘤病等呼吸罕见病方面有深入研究。承担十三五科技部国家重大慢性非传染性疾病防控研发项目子课题、国家自然基金及多项省部级科研项目。以第一或通讯作者发表论文100余篇，参与编写著作数十部。指导硕士及博士研究生20余名。参考文献：
[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(34):2650-2656.
[2]Agarwal R, Sehgal IS, Dhooria S, et al. Vitamin D levels in asthmatic patients with and without allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2018;61(6):344-349. doi:10.1111/myc.12744
[3] Sehgal IS, Choudhary H, Dhooria S, et al. Prevalence of sensitization to Aspergillus flavus in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Med Mycol. 2019;57(3):270-276. doi:10.1093/mmy/myy012
[4] Agarwal R, Aggarwal AN, Dhooria S, et al. A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur Respir J. 2016;47(2):490-498. doi:10.1183/13993003.01475-2015
[5] Agarwal R, Dhooria S, Singh Sehgal I, et al. A Randomized Trial of Itraconazole vs Prednisolone in Acute-Stage Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis Complicating Asthma. Chest. 2018;153(3):656-664. doi:10.1016/j.chest.2018.01.005
[6] Muthu V, Sehgal IS, Prasad KT, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) sans asthma: A distinct subset of ABPA with a lesser risk of exacerbation. Med Mycol. 2020;58(2):260-263. doi:10.1093/mmy/myz051
[7] 张明强,高金明.北京协和医院77例变应性支气管肺曲菌病住院患者临床特征分析[J].中国医学科学院学报,2017,39(3):352-357.
本文首发：医学界呼吸频道报道及审核专家：复旦大学附属中山医院 金美玲教授本文报道：OCRM2020报道小组-Jordan