新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

文 / 药渡
2018-03-04 21:10

作者:道拓

哮喘是常见的气道慢性炎症疾病,主要特征是多变和复发的症状、可逆性气流阻塞和支气管痉挛。常见症状表现为喘息、咳嗽、胸腔紧迫、胸闷和呼吸困难。普遍认为哮喘是因为基因和环境因素共同导致的。截至2011年,世界上有2.3亿人患有哮喘,大约有25万人因哮喘而死。不同国家的发病率不太一样,在西欧、北美等发达国家患病率较高,在亚洲、东欧和非洲的患病率较低。目前,我国哮喘患病率在持续上升。

β2-肾上腺素能受体激动剂的作用机制

β2-肾上腺素能受体激动剂是有效的支气管扩张剂,它们能使气管平滑肌松弛,进而缓解因肌肉痉挛导致的哮喘。β2-肾上腺素能受体属于G蛋白偶联受体家族,其分子机制为:β2-激动剂作用于位于平滑肌上的β2-肾上腺素能受体,从而活化腺苷环化酶,产生环腺苷酸(cAMP),进而活化蛋白激酶A (PKA)与Epac (Rap1鸟嘌呤核苷酸交换因子)。PKA磷酸化蛋白参与调节平滑肌的伸缩,产生的cAMP减少细胞内Ca2+的释放,进而松弛平滑肌。

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

β2-肾上腺素能受体与激动剂作用位点

哮喘药物治疗历史简介

肾上腺素是首个在临床使用的治疗哮喘的药物。1887年,Yamanashi及其同事在中药麻黄中发现麻黄碱,但直到1924年才将麻黄碱应用于临床治疗支气管哮喘。随着药物学的发展,逐渐认识到麻黄碱的基本结构为苯乙胺,进而发现了一系列药物,如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗等。但作为早期的β2-受体激动剂——沙丁胺醇、非诺特罗和特布他林,具有很短的作用时间,通常4-6小时,被称为短效β2-激动剂(SABAS)。然后下一代长效β2-激动剂得到较好的发展,如沙美特罗和福莫特罗,称为长效β2-激动剂(LABAs),其作用持续时间大约是12个小时,可以一天只服两次药,这就大大减少了服药次数,给患者带来便利,这让它们的使用更具吸引力,并且它们具有较高的安全性。最近,科研人员开发了药物动力学半衰期更长的β2-激动剂,可以达到一天给药一次的效果,被称为超长效LABA (ultra-LABA),这是β2-激动剂的发展方向。

ultra-LABA类型介绍

新一代的ultra-LABA具有以下优点:①具有更长的有效时间,可以实现一天给药一次;②可以使药物快速地到达发病部位,还能够避免口服给药出现的首过效应;③比长效β2-激动剂的药效更佳;④作为吸入剂,方便患者使用。下面介绍几种新型的ultra-LABA药物。

茚达特罗(Indacaterol)

茚达特罗是由Novartis公司研制,是全新的、快速起效的ultra-LABA药物,属于喹啉酮类化合物。每日服用一次药物,用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病,于2009年12月30日由EMA批准上市,商品名Onbrez;在2011年7月1日,由美国FDA批准上市,商品名Arcapta Neohaler,它也是首个在中国上市,批准用于稳定期COPD患者维持治疗的ultra-LABA。

与其他LABAs相比,其作用持续时间更长。起效迅速,起效时间约5min,但气管扩张作用时间更长,约为24h。起效时间与福莫特罗相似,但较沙美特罗快。口服吸收迅速,15min达最大血药浓度,但生物利用度不高。静脉给药后全身分布广泛,除脑、脊柱及淋巴结外,许多组织中都有分布,且在胃、肠、肝脏及肾脏中浓度较高。茚达特罗安全性较好,主要不良反应与激动β2-受体有关,包括肌肉痉挛、头痛及震颤。β2-受体激动也可使心电图QTc间期延长。其与甾体类药物和利尿药合用时,可引起低血钾。

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

茚达特罗结构式

奥达特罗(Olodaterol)

奥达特罗由由Boehringer Ingelheim(德国勃林格殷格翰)公司开发,于2014年7月31日经美国(FDA)批准上市,适用于哮喘和慢性阻塞性肺病患者。其对β1/β2-受体均有高选择性。奥达特罗的血药浓度在给药后迅速升高,10min内即达到最大值(Cmax)。同时,奥达特罗使用了具有独特释药机制的新一代无推进剂吸入装置Respimat软雾吸入器,该吸入器可以产生稳定持久、缓慢释放的轻雾,容易被患者吸入。奥达特罗安全性较高,其与噻托溴铵联合使用可产生互补效应,为COPD患者提供更为安全、有效、便利的治疗。

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

奥达特罗结构式

维兰特罗(Vilanterol)

维兰特罗是葛兰素史克公司研发的新型β2-受体激动剂,维兰特罗较沙美特罗起效更快、作用时间更持久,维兰特罗对β2-受体的亲合力较对β1-受体和β3-受体高1000倍,具有高度选择性。芜地溴铵(Umeclidinium)为一种长效毒蕈碱受体拮抗药,对毒蕈碱受体M1-M5亚型亲和性相似,芜地溴铵通过抑制呼吸道平滑肌上的M3亚型受体致使支气管扩张而起效。美国FDA于2013年12月18日批准Umeclidinium / Vilanterol(商品名:Anoro Ellipta)吸入粉剂上市,用于慢性阻塞性肺疾病患者的长期维持治疗。Umeclidinium / Vilanterol最常见的不良反应包括咽炎、下呼吸道感染、便秘、腹泻、肌肉痉挛等。

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

维兰特罗结构式

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

芜地溴铵结构式

Formoterol和Carmoterol

Formoterol属于甲酰胺类β2受体激动剂,服用之后6分钟迅速起效,比大多数β2受体激动剂起效时间都短,同时对β2受体的选择性较高。Carmoterol属于甲酰胺类β2受体激动剂,其拥有较高内在活性, 起效时间相对较短,对β2受体的选择性高。

Carmoterol基于喹诺酮骨架设计,末端连接的甲氧基苯基对药效有重要作用,实验表明,Carmoterol的药效是福莫特罗的6倍。

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

Formoterol结构式

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

Carmoterol结构式

Abediterol

Abediterol是高选择性的β2受体激动剂,药效是沙美特罗的10倍,与福莫特罗药效相当,Abediterol起效迅速,服用约10分钟后快速起效,入血之后最低血药浓度为0.05pg/mL,半小时内到达最大值。Abediterol安全性较高,常见的不良反应为头痛、鼻咽炎等。

新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望

Abediterol结构式

以上这些药物是较为成功的新型β2-肾上腺素能受体激动剂,作为超长效β2-激动剂,大大减少了患者的用药剂量与用药次数,为患者提供便利,有广阔的发展前景。此外,仍有大量的研究机构将不同效力β2-激动剂组成复方制剂以及发展新的药物。但该类药物尚不能完全阻止疾病的进展,大多限于缓解症状,降低病死率,提高患者的生活质量,哮喘的治疗仍然任重而道远。