这种情况下，肝病竟不能手术治疗？

肝癌三部曲，即“肝炎-肝硬化-肝癌”是很多肝病朋友的噩梦，血小板减少又是慢性肝病常见并发症之一，它在肝癌三部曲中扮演了什么样的角色？对慢性肝病的治疗和病情发展又会产生怎样的影响？中国科学技术大学附属第一医院荚卫东教授、中山大学肿瘤医院黄金华教授、四川大学华西医院文天夫教授，三位专家将从肝硬化与肝癌两方面，与大家分享“警惕：肝病+血小板减少”！

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肝硬化是进行性肝纤维化的晚期阶段，其特征是肝脏结构扭曲和再生结节形成。一般认为晚期肝硬化是不可逆的，为减少患者肝硬化并发症，延长患者寿命，外科手术成为尤为重要的选择。而肝硬化晚期患者常合并血小板减少，据报道，高达75%的慢性肝病患者会有轻度血小板减少，约13%的肝硬化患者会有中度血小板减少[1~2]。血小板对外科手术的实施会有什么影响？术前血小板减少又该如何处理，中国科学技术大学附属第一医院肝脏外科荚卫东教授将与大家探讨这个话题。

Q1：随着肝硬化的进展，患者会出现血小板减少，这对外科手术会产生什么样的影响呢？

荚卫东教授：肝硬化继发脾功能亢进的主要表现是血小板和白细胞的减少。针对肝炎肝硬化患者，脾功能亢进引起的血小板减少可进一步加剧消化道出血的风险，外科手术可降低患者出血风险，改善患者肝功能。但矛盾的是，在血小板降低的时候，患者术中出血风险又会增加。血小板在凝血过程中有重要作用，血小板减少对凝血功能的影响是决定能否做手术的一个重要方面。随着肝硬化进展，患者血小板减少程度逐渐加重，很可能会导致手术延期或者无法进行的情况。

Q2：肝病患者的血小板减少分轻中重度，分类标准是什么样的呢？术前血小板减少都需要进行干预吗？

荚卫东教授：肝病患者血小板按以下标准进行分类：

轻度减少血小板75*10^9/L~100*10^9/L

中度减少血小板50*10^9/L~75*10^9/L

重度减少血小板<50*10^9/L。

对于血小板≤100*10^9/L的患者，进行大手术，例如肝切除/肝移植手术，考虑到围手术期出血风险以及手术安全性，需要干预血小板计数。

对于急诊手术，可以考虑输注血小板来提升血小板计数。

对于择期行诊断性操作或者手术的患者，可以考虑口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）阿伐曲泊帕进行升血小板治疗[3]。

Q3：手术对肝硬化患者来说是一个很重要的手段，血小板减少对手术的阻碍可能会进一步加重患者病情，影响患者预后，术前血小板管理可以让患者顺利进行手术并减少手术并发症，请问目前纠正血小板减少的手段都有什么呢？

荚卫东教授：目前肝硬化血小板减少的治疗手段包括血小板输注、脾切除、部分脾动脉栓塞、TIPS以及促血小板生成药可以选择。

其中脾切除和部分脾动脉栓塞属于有创操作，对术前血小板的要求也需要大于50*10^9/L，并且很多肝硬化患者身体状态本就不好，难以在短期内经历两次有创操作或手术，而术前等待较长时间，又会导致原发病的加重，对于这部分患者我们比较推荐采用无创的手段进行升血小板治疗。

Q4：目前我们所知的无创升血小板治疗手段主要有血小板输注和TPO-RA，而很多老百姓对于输血治疗都有所顾虑，想请问TPO-RA临床疗效怎么样，可以满足术前血小板纠正的需求吗？

荚卫东教授：过去血小板输注是术前血小板减少患者纠正血小板的主要措施，但血小板输注也存在着很多的风险，比如感染、溶血性疾病、传染病等，因此老百姓会对血小板输注有所顾虑；同时，血小板的制作、保存、运输过程要求非常严格，时间比较难控制。

TPO-RA是可促血小板生成的新型药物。这些药物作用于人TPO受体从而促进巨核细胞的增殖和血小板计数的增加。中国首个获批的TPO-RA——阿伐曲泊帕于2020年4月份被国家药监局正式批准用于期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者治疗。口服苏可欣5天，4天起效，10-13天达峰。在手术当天苏可欣血小板计数倍增，使血小板输注或因出血进行抢救患者比例降低近2/3。

在去年年底苏可欣正式纳入国家医保目录，2021年3月1日起正式实施医保报销。对于患者来讲，大大提高了药物可及性。

《2018 AGA 临床指南更新：肝硬化患者手术风险评估和围术期管理》指出对于血小板基础值低于50*10^9/L的高出血风险择期手术患者，应考虑使用血小板生成素受体激动剂(TPO-RA；如阿伐曲泊帕等）[4]。NICE指南推荐肝癌患者择期操作前纠正血小板减少，阿伐曲泊帕可作为一种治疗选择。

结语：

外科手术在肝硬化治疗中占有极其重要的地位，及时进行外科干预可以改善患者预后，延长患者寿命。血小板减少会增加术中出血风险及术后并发症风险，成为阻碍外科手术进行的重要因素。术前血小板管理手段分为侵入性操作和非侵入性操作，因侵入性操作对血小板也有要求，且患者难以承受短时间内多次侵入性操作或手术，故术前纠正血小板减少多以非侵入性操作为主。既往非侵入性操作主要为血小板输注，阿伐曲泊帕在国内的问世解决了患者对输血的顾虑，为外科手术前血小板减少的患者带来了福音。

参考文献：

[1]J Hepatol. 2008 Jun;48(6):1000-7. Epub 2008 Mar 31.

[2]Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(6):689. Epub 2009 Mar 10.

[3]沈毅,潘晋方,于庆生.血小板重度减少对肝硬化脾切除手术安全性的影响[J].肝胆外科杂志,2020,28(04):267-269.

[4]Northup PG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Mar;17(4):595-606.

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原发性肝癌包括肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合性肝癌三种不同的病理学类型，其中肝细胞癌（HCC）最为多见，约占90%。肝癌的治疗包括外科、介入、放疗以及药物四大主要治疗手段。其中外科治疗包括肝移植与手术切除，介入治疗有血管性介入与非血管性介入，放射治疗有内外放疗之分，药物治疗除化疗外，还包括靶向与免疫治疗。我们知道，肝癌患者多有不同程度血小板减少，这会增加介入治疗的风险吗？

中山大学肿瘤医院影像与微创介入中心主任黄金华教授将为大家介绍微创介入治疗与血小板对介入治疗的影响，以及最新一代升血小板药物苏可欣在介入治疗中的作用。

Q1：我们知道血管介入治疗作为其中一种介入治疗方式广泛用于肝癌临床治疗，您可以具体介绍下吗？

黄金华教授：通常我们所讲的肝癌微创介入治疗，是指在影像指导下进行疾病诊治的一项技术，它可分为血管性和非血管性两大类。其中血管性介入治疗主要包括：

1）TAE，也就是我们讲的单纯的经肝动脉栓塞治疗，经肝动脉单纯的注入碘化油栓塞剂或者是微球，从而闭塞肿瘤的血管。除此之外，它还起到肿瘤标记的作用；

2）TACE治疗，TACE治疗是经肝动脉栓塞化疗技术，也是目前使用最广泛的经肝动脉导管化疗栓塞。传统方式是将碘化油与化疗物质相结合形成乳剂，注入到肝脏的肿瘤血管内，从而达到阻塞肿瘤血供，并利用化疗药物达到局部治疗的效果；

3）TAI，现在我们也常称之为HAIC治疗，即肝动脉灌注化疗；

4）经肝动脉导管的微球栓塞，它包括载药微球与空白微球的栓塞，现在还有钇90放射性微球，正在准备在临床上使用。

Q2：您提到肝癌的介入治疗还包括非血管治疗，可以跟我们介绍下非血管介入治疗的具体方式以及适用人群吗？

黄金华教授：肝癌的非血管性介入治疗，以直接毁损、局部灭活肿瘤病灶的消融技术最具有代表性，消融治疗它包括了热消融、冷冻消融、化学消融以及电穿孔技术。除此之外，还有放射性粒子植入治疗。在这些技术中，最为常用的是热消融技术，主要包括了微波消融和射频消融。

消融治疗可适用于从小肝癌到大肝癌再到巨块型肝癌，从肝癌单发病灶到多发病灶，从原发的肿瘤再到手术后复发的肝癌，也可以用于肝转移瘤的消融治疗。它们可以起到对肝癌的根治性、转化性、以及姑息性治疗作用，放射性粒子对血管癌栓的治疗也有很好的效果。

Q3：肝癌患者多有不同程度血小板减少，这会增加介入治疗的风险吗？

黄金华教授：我们讲血小板的生成需要肝脏分泌因子TPO，由于肝癌患者多有不同程度的肝硬化，而肝硬化会使肝脏TPO合成减少，从而导致血小板生成减少。另外肝硬化可引起门动脉高压、脾脏肿大、脾脏功能亢进，增加血小板在脾脏内的破坏。上述两个因素使得肝癌患者出现不同程度的血小板降低，增加了肝癌血管和非血管性介入治疗的风险。

肝癌介入治疗对血小板的数量和质量都有一定的要求，经血管介入治疗要求5万以上血小板，因为血小板数量太少容易引起血管穿位点出血。

再者，在肝癌TACE或HAIC治疗时需要使用到化疗药物，这些化疗药物可以引起骨髓的造血功能抑制，导致血小板生成障碍，而非血管性介入治疗采用经皮经肝穿刺技术，要求血小板的数量达到8万甚至更高，以充分保障穿刺针道能够达到有效的止血。若血小板数量过低，会增加退增以后的出血风险，严重的可能会导致患者失血性休克，甚至危及到患者的生命。

特别是在做冷冻消融的时候，它会引起血小板的大量的消耗，血小板的数量减少，因此对血小板的数量和质量上都有更高的要求。

Q4：血小板数量的达标是肝癌介入治疗的重要保障，目前有哪些手段可以提高肝癌患者血小板？

黄金华教授：通常来说，我们讲的血小板数量的达标是完成肝癌介入治疗的重要保障。目前提高肝癌患者血小板的方法主要有药物治疗、手术切脾、脾动脉栓塞。

药物治疗主要使用TPO，但是TPO的临床治疗效果，提升血小板的数量非常有限。外科切除脾脏，对病人的损伤损害是比较大的，会降低患者的免疫力，脾动脉栓塞会引起一系列栓塞后的并发症，我们也叫栓塞后的综合征。如发热、脾区的疼痛，严重的会引起患者的脾胀的感染、脾脓肿，甚至是脓毒血症。而苏可欣®（阿伐曲泊帕）具有显著提高血小板作用，可助力肝癌微创介入治疗。

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手术治疗是肝癌患者首选治疗方法，是获得长期生存的最重要手段，但肝癌患者因肝硬化、脾功能亢进等原因，多伴有血小板减少，又是手术的禁忌。那么血小板减少的肝癌患者到底能否走上手术台呢？华西医院肝脏外科肝脏移植中心主任文天夫教授将为大家解答这个疑问。

Q1：通过和病友们的沟通，发现大部分人都手术治疗了，那肝癌都有哪些手术治疗方法？手术指征是什么呢？为什么说手术治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段呢？

文天夫教授：肝癌早期通常是没有症状或者症状不明显的，但是出现症状后会伴随肝区的疼痛、恶心、呕吐、发热等表现。肝癌恶性程度高，发展快，与“肿瘤”赛跑，把握关键时期是“取胜”的至要法宝。

手术治疗是“取胜”的“加速器”，特别是Ia、Ib及IIa期肝癌患者。手术治疗包括手术切除和肝移植，手术方式又包括开腹和腹腔镜微创，同时术后辅以消融、经导管动脉化学栓塞以提高患者的治疗效果。对于IIb、IIIa肝癌患者经过全身治疗及经导管动脉化学栓塞治疗后，要继续评估患者手术的可能性，来获得更长期的生存[1，2]。

Q2：无论是开腹还是微创手术，手术前除了对肿瘤的评估，患者全身状态评估也必不可少，我们知道凝血功能是术前检查的重要项目，血小板情况也是重要一环，您能为我们解释一下为什么吗？

文天夫教授：肝癌的患者多伴有肝功能障碍、脾功能亢进等症状，导致血小板生成素缺乏使其产生减少，脾功能亢进又可能导致抗血小板抗体生成及免疫介导形成肝外损失，多重影响导致肝癌患者血小板减少[3]。

血小板的主要功能是凝血和止血，修补破损的血管。在手术的过程中，止血是重要环节，再加上肿瘤周围血管丰富，如果患者血小板减少，在50×10^9/L以下，术前未予纠正，患者不能接受手术治疗。所以血小板是术前评估的重要一项。

Q3：患者术前的情况我们需要谨慎评估之外，术后的情况也同样重要。而血小板情况在手术之前需要评估纠正之外，术后是否还需要关注呢？

文天夫教授：无论选择什么术式，手术过程中都会存在出血的情况，又由于肝癌患者本身血小板情况较差，加上术中血液的丢失，药物的使用等，造成血小板的进一步减少，有的患者可能会出现出血性休克，危及生命，所以术后对血小板的关注同样重要。并且需要选择合适的治疗方法术前对血小板进行纠正，同时降低术后出现再次出血的风险。

Q4：血小板情况对于能否接受手术治疗尤关重要，那么如果术前出现血小板减少，应该如何纠正呢？

文天夫教授：血小板具有止血和凝血的作用，特别手术过程中，止血凝血至关重要，所以术前纠正血小板减少有助于减少出血的风险，是手术成功的保障之一。

临床对于血小板减少的治疗包括饮食疗法和激素药物、免疫抑制剂的使用，显然对于术前纠正来说，这些治疗方法不现实，疗效慢，副作用多。还有一种治疗方法是血小板输注，速度是提高了，但是又存在着制备、贮存及患者最关注的费用昂贵的问题[4]。阿伐曲泊帕[5]作为血小板输注的替代疗法，是全球首个FDA批准的口服TPO药物，适用于成年患者慢性肝脏疾病相关的血小板减少症的治疗，可短期内服用，使血小板上升至50×10^9/L以上，继而进行侵入性治疗，例如手术治疗，为肝癌患者抢夺治疗时间，并在治疗后降低出血的风险。

结语：

手术治疗是肝癌患者首选治疗方法，是获得长期生存的最重要手段。术前评估是手术成功的重要保障。肝癌患者多因肝硬化出现血小板减少症，血小板低于50×10^9/L则不宜进行手术治疗，遂术前纠正尤为重要。阿伐曲泊帕作为血小板输注的替代疗法，短期服用可有助于提高血小板计数，以达到手术治疗所要求的血小板水平，为肝癌患者抢夺治疗时间，并降低术后出血风险，为患者疾病恢复“保驾护航”。

参考文献

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[2]朱鹏,陈孝平.我国肝癌肝切除技术发展之路[J].中国实用外科杂志,2021,41(07):721-724.

[3]王治东,吴浩.肝硬化患者血小板减少的发病机制及治疗[J].实用医院临床杂志,2020,17(01):212-215.

[4]宋景春，刘树元，朱峰，等. 中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识[J]. 解放军医学杂志,2020,45(05):457-474.

[5]陈灿,张其坤,许青.新型血小板生成素受体激动剂：阿伐曲泊帕[J].中国新药与临床杂志,2020,39(11):652-656.