《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》精粹及评析

1 东部战区总医院

2 上海交通大学医学院附属瑞金医院

3 海军军医大学附属九〇五医院

EASL指南的推荐意见和声明

EASL指南根据牛津循证医学中心推荐的标准划分证据水平；根据证据水平、研究的一致性、风险收益比、患者偏好、伦理职责和可行性等，将推荐意见的强度分为A、B、C和D 4个等级。根据推荐意见强度和证据水平总结了32条推荐意见和14条声明。

关于DILI的流行病学

推荐意见1：临床医师应考虑到草药和膳食补充剂是潜在的肝损伤致病因素。（推荐等级C；证据水平4：病例系列）

关于DILI的风险因素

声明1：年龄可能是决定特定药物所致DILI易感性的促进因素，并可影响DILI的表型。（证据水平2和4：前瞻性队列研究和病例系列）

声明2：女性可能是某些特殊药物相关DILI的危险因素。（证据水平4：病例系列）

声明3：女性可能与更高的药物性ALF发生风险相关。（证据水平2b：回顾性队列研究）

声明4：种族应被视为DILI的风险因素之一。（证据水平1：初始队列）

声明5：经常饮酒是与异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等特定药物相关DILI的促进因素。（证据水平4：病例系列）

声明6：合并代谢综合征应被认为是他莫昔芬和甲氨蝶呤所致药物相关性脂肪性肝病发生和严重程度的风险因素。（证据水平1b和2b：随机对照研究和单项队列研究）

声明7：慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎应被认为是抗HIV和抗结核治疗所致DILI的风险因素。（证据水平2a：队列研究的系统评估）

声明8：日剂量＞100 mg（不论何种药物），主要经肝脏CYP代谢，能形成活性代谢物，能双重抑制线粒体和胆盐外排泵的功能，这些均是具有诱发DILI风险的药物特性。在药物研发过程中，建议使用预测算法和挑选临床前期试验来识别这些倾向性。（证据水平2c：结局研究和机制研究）

关于DILI的诊断和因果关系评估

推荐意见2：应根据可获得的与临床事件相关的首次实验室检查的肝酶升高模式，将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型或混合型。（推荐等级B；证据水平2：前瞻性队列研究）

推荐意见3：对于疑似药物诱导的AIH应进行详细评估，包括因果关系评估、血清学评估、基因检测以及尽可能进行肝脏活组织检查。（推荐等级B；证据水平2：验证队列研究）

推荐意见4：应用皮质类固醇治疗的疑似药物诱导的AIH患者，一旦肝损伤消退后撤除激素治疗，应继续注意密切监测。（推荐等级B；证据水平2a：同质性回顾性队列研究）

声明9：ICIs在很大一部分患者可诱导免疫相关的肝毒性，其中CTLA-4抑制剂（伊匹单抗，ipilimumab）的肝毒性强于PD-L1制剂（纳武单抗，nivolumab），而两者联合应用时的肝毒性更强。（证据水平1a：同质性系统回顾）

推荐意见5：对于ICIs相关的免疫介导的肝炎，如果经临床和组织学评估显示DILI非常严重，建议由包括肝病学家在内的多学科团队商定皮质类固醇治疗方案。（推荐等级C；证据水平2：单项队列研究）

推荐意见6：对于表现为胆汁淤积型DILI、肝损伤恢复缓慢，且MRCP和ERCP显示胆道系统有相关特征性改变的患者，可考虑诊断药物诱导的继发性硬化性胆管炎。（推荐等级C；证据水平2：回顾性队列研究）

推荐意见7：对于药物相关肉芽肿性肝炎的诊断，建议包含对肝组织学改变的专家评估，且需排除已明确认识到可作为肝脏肉芽肿病因的特殊感染、炎症和免疫学情况等。（推荐等级D；证据水平5：专家观点）

推荐意见8：患者暴露于已知可干扰线粒体功能的药物，且出现独特的（肝脏）临床病理学特征，可作为识别急性药物性脂肪肝的依据。（推荐等级C；证据水平2：回顾性队列研究）

推荐意见9：特定药物如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬以及5-氟尿嘧啶和伊立替康等化疗药物，应视为脂肪性肝病的危险因素。应根据其治疗获益相对于肝损伤的进展风险来决定继续应用还是停用这些药物。（推荐等级B；证据水平1：随机对照试验和初始队列研究）

推荐意见10：某些药物应被视为结节性再生性增生的风险因素，如有可能，建议停用相关药物。（推荐等级D；证据水平4：非确定性病例系列）

声明10：口服避孕药应被视为肝腺瘤发生的风险因素。（一致性证据水平2：回顾性队列研究）

声明11：雄激素和雌激素类固醇，尤其是在用于治疗骨髓衰竭时，应视为发生肝肿瘤的风险因素。（证据水平5：非确定性病例系列）

推荐意见11：如有可能，建议停用（雄激素和雌激素类固醇）药物，继续监测，直至腺瘤消退或接受根治性治疗。（推荐等级D；非一致性证据水平4：病例系列）

推荐意见12：ALT、ALP和TBil是定义DILI时肝损伤和肝生化指标异常的标准检测项目。若在判别DILI时不能获得ALT，可用AST可靠地替代ALT来计算肝损伤模式；而GGT并不能可靠地替代ALP。（推荐等级C；证据水平2b：有良好参考标准的探索性队列研究）

推荐意见13：在DILI发病后第2个月仍有ALT和ALP持续升高，可认为是提示慢性DILI的标志。（推荐等级B；证据水平1b：单项初始队列研究）

推荐意见14：对疑似DILI的患者，尤其是那些病情不太符合可疑致病药物的特征和（或）氨基酸转移酶水平明显升高的患者，建议检测HCV RNA和抗-HEV-IgM（或HEV RNA）以除外急性丙型肝炎和（或）戊型肝炎。（推荐等级C；证据水平2：回顾性队列研究）

推荐意见15：对所有疑似DILI患者均应进行腹部超声检查。是否需要其他影像检查应根据临床情况而定。（推荐等级B；证据水平2a：同质性回顾性队列研究）

推荐意见16：对特定的疑似DILI的患者可考虑肝活组织检查，因为肝组织学检查可为DILI的诊断或其他病因的确认提供支持信息。（推荐等级D；证据水平5：专家观点）

推荐意见17：对疑似DILI的患者，若血清学检查提示AIH的可能性增加，可进行肝活组织检查。（推荐等级C；证据水平4：非独立性参考标准的病例对照研究）

推荐意见18：对疑似DILI的患者，若撤除可疑致病药物后肝损伤病情进展或不能缓解，可考虑进行肝活组织检查，因为肝组织学可提供预后信息，帮助临床进行处理。（推荐等级C；证据水平4：病例系列）

推荐意见19：RUCAM量表可用来进行因果关系评估，指导对疑似DILI的患者进行全面和客观的评估。（推荐等级C；证据水平2b：具有良好参考标准的探索性队列研究）

声明12：在临床实践中，与初次DILI发作相比，药物非故意再刺激引起的肝损伤导致死亡和需要肝移植的风险可能更大。（证据水平2b：具有良好参考标准的探索性队列研究）

推荐意见20：除非临床实情需要再次应用某种（具有肝毒性的）药物，否则不提倡在临床实践中进行该药物的故意再刺激，因为这可能会导致更严重的肝毒性。（推荐等级C；证据水平4：病例系列）

推荐意见21：考虑到抗肿瘤和抗结核治疗的实际需要，在一次肝损伤事件发生后，进行受控制的药物再刺激被认为是合理的，因为在这类情况下一般不会导致肝毒性的严重再发。（推荐等级B；证据水平1b：有良好参考标准的验证性队列研究）

推荐意见22：在基因检测有助于特定临床情况下患者的诊断和治疗时，应进行HLA基因型分析。（推荐等级B；证据水平1：有良好参考标准的验证性队列研究）

推荐意见23：HLA基因型分析可用来支持特定药物所致DILI的诊断或帮助DILI与AIH的鉴别诊断。在推荐基因检测可用于临床常规检测前，尚需进一步证实基因检测的有效性。（推荐等级D；证据水平5：基于基本原则的专家观点）

声明13：需进一步研发和求证新的生物标志物，以便对特异质型DILI进行早期检测和预后评估。（证据水平2c：机制研究和结局研究）

关于DILI的预后和自然史

声明14：在很少部分的患者中，应考虑到慢性肝病是特异质型DILI的潜在后果。（一致性证据水平2：队列研究和结局研究）

关于DILI的治疗

推荐意见24：对于来氟米特和特比萘芬等非常特定的药物所致的DILI，可短期应用考来烯胺散（消胆胺）以缩短其肝毒性过程。（推荐等级C；证据水平4：病例系列，个案报告）

推荐意见25：肉毒碱可用来改善丙戊酸钠的肝毒性过程。（推荐等级C；证据水平4：病例系列，个案报告）

推荐意见26：对于APAP以外的药物所致的肝损伤，NAC减轻肝损伤严重程度的功效尚未得到充分证实。（推荐等级D；非结论性证据水平4：病例系列，个案报告）

推荐意见27：熊去氧胆酸减轻肝损伤严重程度的功效尚未得到充分证实。（推荐等级D；非结论性证据水平4：病例系列，个案报告）

推荐意见28：如若发生药物性ALF，应考虑将肝移植作为治疗选项。（推荐等级B；一致性证据水平2：良好随访的队列研究）

推荐意见29：特异质性药物性ALF成人患者，在病程早期（昏迷Ⅰ~Ⅱ级）应接受NAC治疗。（推荐等级B；证据水平1b：单项随机对照研究）

推荐意见30：常规应用皮质类固醇治疗特异质型DILI的效果尚未得到充分证实。（推荐等级C；证据水平4：病例系列，参考标准较差的病例对照研究）

关于临床试验中DILI的侦测

推荐意见31：在药物临床研发过程中，对于已知有引起DILI倾向的药物，有必要系统性监测（受试者的）肝脏生化试验。在药物上市后，对于有DILI相关风险的药物可给予肝毒性框式警告，要求对用药者的肝功能加强监测。（推荐等级D；非结论性证据水平2b：单项队列对照研究或随访率不足80%的随机对照研究）

推荐意见32：在药物临床试验背景下，应考虑使用Hy’s法则对有进展为严重DILI风险的患者加以识别。FDA所推荐的中断或停止试验药物治疗的阈值应作为药物研发的指南，并可根据个体的风险-收益评估结果加以调整。（推荐等级B；一致性证据水平2b：参考标准良好的探索性队列研究）

对EASL指南若干关键论题的评析

EASL指南对DILI的流行病学、发病机制、病理改变、临床分型、诊断、治疗和预防等进行了详细阐述，主要的基本观点与ACG和CSH指南是一致的，但也有诸多独特的阐述和一些争议。现对其主要亮点和争议总结并评析如下：

上述第18条可能是EASL指南最具有争议性的观点。其主要依据来自西班牙DILI注册研究（AITHAL GP, WATKINS PB, ANDRADE RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury［J］. Clin Pharmacol Ther, 2011, 89(6): 806-815.）。这与ACG指南和CSH指南提议的以肝损伤发生后6个月作为区分急性和慢性DILI的病程界值是明显不同的。

以1年为界判断急性和慢性DILI，虽有道理，但值得讨论。原因如下：

（1）临床各学科罕见以长达1年为界来区分疾病的急性和慢性；

（2）西班牙DILI注册研究对急性和慢性DILI的判断方法，本质上是基于生化恢复率对应的病程，而不是真实的病理生理进程；

（3）不论以1年还是6个月为界，均会有部分病例在1年或6个月后出现肝损伤恢复，不同的只是恢复的概率存在一定差异；

（4）药物性ALF的肝生化指标可在数月内恢复正常，但可遗留静止性肝纤维化甚至肝硬化，这种情况称之为“急性”还是“慢性”？

（5）血清肝酶水平常不能反映肝损伤的进展程度，以此判断病程的急慢性可能带来偏差；

（6）王伽伯等基于代谢组学分析（数据待发表）发现，DILI呈现与病程相关的代谢组学表型变化规律，6个月以内DILI患者的总体代谢组学表型较为接近，6个月以上DILI患者的代谢组学表型较为接近，特别是6～12个月DILI组与12个月DILI组的代谢组学表型差异不大，提示以6个月作为区分急性和慢性DILI的界值较为合理。

YU YC, LAI RT, CHEN CW. Key points and interpretation of EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury(2019)［J］. J Clin Hepatol, 2019, 35(6): 1242-1250. （in Chinese)

于乐成, 赖荣陶, 陈成伟. 《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》精粹及评析［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(6): 1242-1250.

朱晶