乙型肝炎耐药治疗进展 TAF或成为最好的耐药选择

治疗慢性乙肝是个漫长的过程，耐药已成为慢性乙肝患者（CHB）长期抗病毒治疗的核心问题。目前乙肝抗病毒治疗核苷（酸）类药物（NAs）主要有拉米夫定( LAM) 、 阿德福韦酯( ADV) 、 替比夫定( LdT) 、 恩替卡韦( ETV) 、替诺福韦（TDF）等。

国内外指南中对于NAs类药物治疗HBV耐药后策略为均推荐替诺福韦（TDF）。国内外的多项研究显示， TDF具有强大的抗 HBV 作用及低耐药性， 对多种 NAs 治疗失败的CHB 患者均有效。

TDF治疗LAM耐药的临床研究

拉米夫定 LAM是较早用于抗HBV治疗的NAs，由于其较低的耐药屏障，导致耐药率发生较高。随着治疗时间延长，LAM病毒耐药突变的发生率增高，第1,2,3,4年分别为14%,38%,49%和66%。

此外，对于LAM耐药的患者如果序贯使用恩替卡韦(ETV)单药治疗，无论采用何种剂量，均出现病毒补偿性变异的可能，较ETV初治的患者更容易发生基因位点变异导致耐药。

TDF单药及LAM+TDF治疗LAM耐药患者后，完全病毒学应答率不论是HBeAg阴性或阳性患者均较高，显示了TDF疗效未受耐药突变影响，TDF应答与LAM耐药变异、肝硬化与基线HBeAg状态无关。

TDF治疗ADV耐药的临床研究

ADV耐药率1-4年分别为0%,1.6%,3.1%和20%。

有研究发现ADV与TDF可能存在交叉耐药位点，ADV耐药患者换用TDF须谨慎，尤其是LAM初治失败患者换用ADV仍应答不佳者，最佳选择方案为TDF+ ETV抗病毒治疗。

TDF治疗ETV耐药的临床研究

ETV是目前国内外指南推荐的一线抗HBV药物，对NA、初治患者ETV6年耐药率仅为1.2%，但对于LAM耐药患者其耐药率6年可达57%。

有研究对90例ETV耐药患者分别换用TDF、TDF+ETV治疗48周后病毒学应答率分别为71%、73%。

在以往的研究中，TDF对不同形式的ETV耐药株均有较强的抑制作用。且TDF单药且与TDF+ETV两药联合疗效相当。

对于LAM ,ADV ,ETV等其他NA、出现耐药的患者，TDF具有良好病毒学应答率，但有关TDF安全性需要不断进行研究。

受试者体内服用TDF期间及停用TDF后体内最大骨密度变化

绝大多数患者长期服用耐受性、安全性均较佳，但对肾脏功能的影响同样不容忽视。TDF长期治疗随访8年数据表明，2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 mg/dL, 1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min，长期用药的患者应存在肾功能不全和低磷性骨病发生的可能性。

乙肝药物的发展在历经十年后，终于在2016年底有了飞跃性的突破，那就是替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的问世。目前，有关TAF临床治疗的数据较少，从最新的fda三期临床公布结果来看，TAF与TDF在治疗HBeAg阴性和阳性的患者汇总疗效相当（94% vs 93%,64% vs 67%)，而在肾脏安全性上表现出较大的优势，在主要临床终点，TAF导致eGFR下降程度对比TDF分别为1.2 mL/min vs 5.4 mL/min。

替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是替诺福韦酯（TDF）的 前体，凭借十分之一于TDF的剂量，便获得了等同的疗效和更好的安全性，对于动辄数年口服核苷酸类药物的HBV患者，尤其是经治耐药患者是一个非常好的全新选择。

参考文献：

中国《慢性乙型肝炎防治指南》2015版

Julia B. Purdy, RN, etal. Decreased bone mineral density withoff-label use of Tenofovir in HIV-infectedchildren and adolescents JPediatr. 2008 , 152(4): 582–584.