前列腺癌最新药物大汇总——AR抑制剂

在前列腺癌的发展过程中，雄激素是个绕不去的点。由于前列腺癌具有雄激素依赖性，因此通过控制雄激素就能达到治疗前列腺癌的目的。在前列腺癌的治疗中，雄激素受体（AR）抑制剂是个十分重要的治疗手段，可贯穿早期内分泌治疗至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

男性雄激素主要由睾丸及肾上腺合成而成。睾丸合成的雄激素主要为睾酮，约占血清睾酮的95%左右。在前列腺组织中，90%的睾酮会在在5α-还原酶的作用下生成更具有雄激素生物活性的二氢睾酮。它对前列腺的生长、发育和分化具有重要作用。此外，在前列腺中有10%-40%的双氢睾酮为肾上腺来源。

雄激素想要产生生理作用，需要作用于靶细胞，而这一作用需要通过AR介导。简单来说，如果雄激素不能与AR结合，那么其就无法发挥生物学效应，也就难以影响前列腺癌细胞的生长与增殖。雄激素受体广泛存在于全身各组织中，包括前列腺。AR抑制剂可内源性阻断雄激素与AR的结合，从而抑制AR信号通路的正常激活，达到治疗前列腺癌的目的。

AR抑制剂可分为甾体类与非甾体类。甾体类AR抑制剂的代表有醋酸环丙孕酮，但由于其于口服生物利用度和选择性都较差，并且易产生交叉反应等不良反应，目前已较少应用。

目前国内应用最广泛的一代非甾体类AR抑制剂为氟他胺与比卡鲁胺。由此二者药物构成的雄激素剥夺治疗（ADT）被广泛用于中晚期前列腺癌治疗，与切除睾丸的手术去势一样，可使患者血清睾酮达到去势水平。依据患者情况，ADT可单独用于治疗，也可用于根治性手术或根治性放疗的辅助治疗。大多数前列腺癌患者早期对ADT效果良好，病情可得到有效缓解，但ADT不能治愈前列腺癌，经过14-30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者都将逐渐进展CRPC，进入这一阶段后ADT的疗效将十分有限。

以恩杂鲁胺为首的第二代AR抑制剂，目前主要用于CRPC的治疗。ADT治疗虽然抑制了雄激素生成，但雄激素并不能完全消失，机体尚存在低水平的雄激素，即使在CRPC阶段, AR途径信号的激活仍然对前列腺癌进展起着重要作用。目前国内尚无已上市的第二代AR抑制剂，仅有正在开展临床研究的相关项目。

恩杂鲁胺

恩杂鲁胺于2012年8 月31 日经美国食品药品管理局( FDA) 批准用于治疗转移或复发的晚期CRPC。

对于无转移的CRPC患者，相较于安慰剂组，无转移生存时间在恩杂鲁胺组显著延长（36.6 个月对 14.7 个月，HR 0.29，P＜0.001），至 PSA 进展的时间分别为 37.2 个月对 3.9 个月（HR 0.07，P ＜0.001）。

对于初治的转移性CRPC患者，PREVAIL研究显示，与安慰剂组相比，恩杂鲁胺组中位无进展生存期（20.0 个月vs.5.4 个月）和 中位总生存期（35.3 个月vs. 31.3 个月）均改善。对于既往接受过多西他赛治疗的转移性CRPC患者，AFFIRM研究显示恩杂鲁胺治疗后，中位生存期从 13.6 个月增加 至 18.4 个月（HR 0.63；P < 0.001）。 相较于安慰剂，恩杂鲁胺组PSA 降低 > 50% 的患者比例更高（54% 对 2%）、影像学缓解更高（29% 对 4%）、影像学无进展生存期更长（8.3 对 2.9 个月）。

阿帕鲁胺

阿帕鲁胺目前主要被推荐用于无转移的CRPC患者。

SPARTAN 研究显示无转移生存时间在阿帕鲁胺组为 40.5 个月，安慰剂组为 16.2 个月（HR 0.28，P＜0.001）。此外，症状进展时间（HR 0.45，P＜0.001）、出现转移时间（HR 0.27，P＜0.001）阿帕鲁胺组也显著长于安慰剂。

目前主要被推荐用于无转移的CRPC患者。

SPARTAN 研究显示无转移生存时间在阿帕鲁胺组为 40.5 个月，安慰剂组为 16.2 个月（HR 0.28，P＜0.001）。此外，症状进展时间（HR 0.45，P＜0.001）、出现转移时间（HR 0.27，P＜0.001）阿帕鲁胺组也显著长于安慰剂。

Darolutamide

Darolutamide目前正在III期临床研究中（ARAMIS研究），在最新一届的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO GU），研究者公布了部分数据，其结果显示对于非转移性CRPC，Darolutamide可延缓肿瘤转移。Darolutamide组的无转移生存期中位数显著高于安慰剂对照组，40.4 vs. 18.4月，肿瘤远端转移或死亡风险降低了59%。

中国自主研发的二代AR抑制剂

时至今日，二代AR抑制剂的治疗价值已经非常明确。国内的制药企业也看到了机遇，纷纷投身于二代AR抑制剂的研发队伍中。目前，已有三款国内自主研发的二代AR抑制剂处于研发阶段，分别是HC-1119、普克鲁胺以及SHR3680，与进口的MDV3100、JNJ-56021927、Apalutamide形成了有利的竞争。

这个二代AR抑制剂“群雄逐鹿”的时代，反而为去势抵抗性前列腺癌患者提供了参加临床试验、免费接受前沿药物治疗的机会。特别是对于那些已经为阿比特龙治疗散尽千金、却仍然发生进展的患者，参加二代AR抑制剂的临床试验或许能为整个家庭雪中送炭，极大的缓解经济负担。

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