一棵苹果树是如何改变2型糖尿病治疗的？
糖尿病，一个“甜蜜”但并非好受的疾病，别看患者的餐前血糖、餐后血糖和糖合血红蛋白数值都高，但生活上并不甜蜜。糖尿病距离人类首次发现已有2500多年了，由此说来，糖尿病也是一个相当古老的疾病，国际上最早可追溯至公元前250年，医学文本中可见记载的是1425年。
1.糖尿病的历史
糖尿病源远流长，公元前400年，我国最早的医书《黄帝内经素问》及《灵枢》中就曾记载过“消渴证”。汉代名医张仲景所著的《金匮》消渴篇，也对糖尿病的“三多”症状有所描述。而世界上最早治疗糖尿病的则是中国唐代名医王焘，其根据父亲口渴难忍、饮量大增、身体多疮、小便有水果味的症状，并借助甄立言《古今条验》一书中指出的消渴病者小便似麸片微甜。于是他亲口品尝其父小便，发现果真是甜味的，故针对消渴证制定治疗方案，辅以调整饮食，使其父病情得到控制，于是他把这些经验写进了《外台秘要》一书。依据考证，糖尿病在古代称为帝王贵族病，多发生在肥胖、多食、家境富有者中。
糖尿病是危害我国人民健康的慢病之一，近年来，随着社会经济的发展，生活水平的不断提高，糖尿病的患病率节节攀升。1986年，我国的糖尿病发病率不及1%，大约810多万例；至2002年，患病率升至4.5%，达2050多万例；2008年，患病率9.7%，9240万例；当前我国糖尿病患者已达1.164亿，约占全球糖尿病患者的三分之一，并且患者人数还在不断增长。
2.格列净类降糖药的研发过程
为了节制糖尿病和控制血糖，近年来，胰岛素类似物和口服降糖药进展神速，一种可抑制钠-葡萄糖共转运体2型的抑制剂(俗称格列净类)上市。提及此类药物的研发历史，还得上溯至1834年说起，当时法国的化学家盖格从人们所爱吃苹果树皮、树叶和苹果皮中，提炼出一种根皮苷(天然的糖苷衍生物，源于苹果皮及梨树)，其可使人和动物产生糖尿。
1886年又有一位德国的药学家约瑟夫.冯梅林发现根皮苷具有引起多尿、排出尿糖、减轻体重等作用(类似糖尿病的自然症状)，于是根皮苷进入了科学家探索眼球。大约经过整整一个世纪，1986年，科学家通过X射线衍射法，确定下来根皮苷的晶体结构，同时，也确定下来根皮苷的作用机制。原来，根皮苷之所以使人体产生多尿、糖尿，是因为其可抑制尿糖在肾脏的重吸收，启迪了人们拓展另一抑制血糖的途径—抑制葡萄糖在肾脏的吸收而降低血糖，由此，研发了一类新型降糖药—钠-葡萄糖共转运体2型(SGLT-2)抑制剂，也称格列净类降糖药。
钠-葡萄糖共转运体2型几乎均分布在肾小球近端小管内，可调控大部分尿液滤过时葡萄糖的重吸收，因此，格列净类降糖药可抑制钠-葡萄糖共转运体2型的活性，抑制转运体的功能，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的分泌和排出，降低血糖和体重，延缓糖尿病的进程，成为对抗糖尿病的新颖、重要的策略。
目前格列净类降糖药有7个品种，其中达格列净、坎格列净和恩格列净用于治疗2型糖尿病，鲁格列净、托格列净、恒格列净、依格列净刚刚上市，目前，仅有达格列净、坎格列净、恩格列净在国内上市。
3.创新的排糖机制
格列净类降糖药具有创新排糖机制：①作用新颖，超越传统的降糖药，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖分泌和排出，排糖更强更持久。②服用方便，一日1次(晨服)。③尚具保护心肾作用，2019年美国、英国、欧盟和中国指南推荐用于2型糖尿病者一、二级预防。部分源于降糖作用，部分得益于其他作用(降低血压、降低甘油三酯、降低心脏负荷、降低血尿酸、减少尿蛋白)。④安全性好，低血糖风险小。⑤可减轻体重(均值4-6公斤)。⑥符合糖尿病者降糖、对抗大血管并发症、保护心肾、减重的治疗新方向。
4.警惕药物的风险
鉴于药品具有双重性，有临床获益的同时也存在一些风险，服用格列净类降糖药时要注意以下几点：
①达格列净、坎格列净的起始剂量分别为一次5毫克、100毫克，根据血糖控制和是否耐受可调整至最大剂量10毫克、300毫克，一日1次；
②达格列净餐前、餐后均可服用，坎格列净需在第一次正餐前服用；
③由于促使大量葡萄糖从尿液中排出，增加了泌尿、生殖道等局部的葡萄糖浓度，为细菌和真菌(念珠菌)生长提供了良好的环境，因此生殖器和尿路感染几率增加，甚至可能并发尿源性脓毒症和肾盂肾炎。服用期间宜大量饮水(白开水)；
④为避免生殖道和泌尿道感染的发生，建议使用前询问病史，半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用；
⑤使用中，如发生感染并需要抗感染治疗时建议暂时停药。感染治愈后，可继续使用；
⑥服用初期，尤其是使用的第1个月，需关注患者是否出现感染的症状和体征。如患者出现泌尿和生殖道感染的症状(发热、尿频、尿急、腰痛)，应及时就医并作相关检查以明确有无感染；
⑦注意个人外阴部卫生，保持小便通畅，减少感染的发生；
⑧在低血容量情况下停止使用，以免肾功能恶化。
文章作者：
北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院张石革