使用天然存在的仅引起普通感冒的冠状病毒作为疫苗预防COVID-19： 天花疫苗给我们的启示

最近知名学术期刊《Aging》发表了一篇题为《使用天然存在的仅引起普通感冒的冠状病毒作为疫苗预防COVID-19：爱德华·詹纳给我们的启示》的文章。在该论文中,作者援引了近期发表在《Nature》,《Science》和《Cell》杂志上的三篇论文, 这三篇论文的研究结果均表明，引起普通感冒的四种人类冠状病毒和SARS-CoV-2(2019年发现的新冠状病毒)在感染后诱发的T细胞免疫反应上存在交叉性。根据这一研究结果，我们考虑使用致病性较低的, 仅引起普通感冒症状的人类冠状病毒的COVID-19活疫苗。从从天花疫苗的发明者--爱德华·詹纳（Edward Jenner）的角度来审视医学和疫苗开发的历史，这一设想无疑是具有可行性的。

爱德华·詹纳（Edward Jenner，1749年5月17日—1823年1月26日），英国医生、医学家、科学家，因研究及推广牛痘疫苗被称为免疫学之父，在他的研究基础上，巴斯德、科赫等人针对其他疾病也发现和找到了免疫治疗的方法。詹纳在1798年使用了人畜共患的牛痘病毒作为活疫苗来对抗天花病毒, 这是世界上第一种真正意义上的疫苗。他成功地进行了23名患者的临床试验，最终促使英国议会于1840年通过了《疫苗接种法》，使疫苗接种成为一项新的公共卫生政策。他的方法在全世界范围内得到广泛应用，最终在1980年人类成功了消灭了在人群中流行的天花病毒。

（ 图1.詹纳在为儿童接种牛痘疫苗）

我们可以从詹纳对抗天花病毒的策略中学到什么?这对于今天设计针对SARS-CoV-2的疫苗是否有借鉴意义？在自然界是否存在致病性较低的病毒,就像牛痘病毒之于天花病毒一样,可用作抗SARS-CoV-2疫苗？答案极有可能是肯定的。

2019新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E(后文简称229E,下同)、HCoV-OC43(NL63)、HCoV-NL63(OC43)、HCoV-HKU1(HKU1)、SARS-CoV（重症急性呼吸综合征致病病毒） 和MERS-CoV（中东呼吸综合征致病病毒）。在 这7种可以感染人的冠状病毒中, 有四种会引起普通感冒，即229E，NL63，OC43和HKU1，它们可导致轻度上呼吸道感染。疾病控制中心的专家认为，它们的传播途径似乎与SARS-CoV-2类似，但与之相比，引起的症状相当轻微。

SARS-CoV-2和229E，NL63，OC43和HKU1, 所有这五种病毒均包含病毒刺突糖蛋白(Spike, 简称S蛋白), 该蛋白是全球SARS-CoV2疫苗开发的主要靶标。目前，有学者提出一个非常有意思的观点:引起普通感冒的四种冠状病毒（229E，NL63，OC43和HKU1）在某种程度上更像是一种减毒活疫苗,可以提供抵抗SARS-CoV-2感染的免疫保护力。

为了验证这一假设，研究者从各种可用的数据库（如UniProt/FASTA）中检索了相关病毒刺突糖蛋白(S)的氨基酸序列，并使用BLASTP分析了它们共享的氨基酸序列的同一性和相似性。分析结果表明，冠状病毒OC43株的病毒刺突糖蛋白(S)与SARS-CoV-2最相似，具有近38％的同一性和最高53％的相似性（图2）。实际上，冠状病毒OC43株和HKU1株的病毒刺突糖蛋白也非常相似，具有64％的同一性（图3）。因此，OC43和HKU1都是开发SARS-CoV-2疫苗的良好候选毒株。

（ 表1.SARS-Cov-2和普通感冒冠状病毒（229E，NL63，OC43或HKU1）的病毒刺突糖蛋白的氨基酸序列同一性。）

（图3.两种人类冠状病毒OC43和HKU1的病毒突触糖蛋白的氨基酸序列比对。OC43和HKU1之间具有高度同源性，相似性高达78％。为了进行比较，此处还突出显示了图2中突出显示的相同的潜在共享表位。）

不同患者在感染SARS-CoV-2后, 表现出的临床症状严重程度往往不同,造成这一现象的原因一直是个谜,最近在《自然》,《科学》和《细胞》杂志上发表的三篇论文对这一现象作出了解释。这三篇独立发表的论文的研究结果均证实了人类冠状病毒（229E，NL63，OC43和HKU1）感染后诱导产生的T细胞免疫反应对后来的SARS-CoV-2感染有交叉保护作用,其中一篇论文还检测到了血清IgG交叉免疫反应。这些研究结果证明了使用人冠状病毒（例如OC43或HKU1）作为预防COVID-19的潜在疫苗的可行性。美国国立卫生研究院（NIH）研究结果也表明SARS-CoV-2，OC43和HKU1之间存在明显的血清学交叉反应。

实际上，冠状病毒OC43和229E可以从美国典型培养物保藏中心（ATCC）购得，这将极大地促进以它们作为种毒的新疫苗开发的进展。而且，当OC43和HKU1的病毒刺突蛋白重组插入另一种非病原性病毒载体时，可能也足以提供前文所描述的交叉免疫保护（图4）。这可能比使用SARS-CoV-2中的病毒刺突蛋白更为安全，后者会产生轻微的负面的甚至是致病性的副作用。

（图4. 引起普通感冒的人冠状病毒作为天然疫苗用于预防COVID-19的开发策略示意图。）

某些人类冠状病毒感染(低致病性冠状病毒)人后仅引起轻微的感冒症状, 与此同时,相当一部分的人在感染SARS-CoV-2也仅表现出轻微的临床症状或不表现任何症状。针对这一现象,多个实验室开展了独立的研究, 结果表明,2019年新冠状病毒的感染者中,无症状或症状轻微的感染者 ,可是由于之前感染了低致病性冠状病毒, 并从中获得抱括体液免疫和细胞免疫在内的交叉免疫保护,这一结果直接表明以仅能引起轻微感冒症状的人类冠状病毒作为COVID－19疫苗的可行性。由于低致病性冠状病毒在人群中已经存在和流行了很多年，并没有引起严重的症状和大规模的爆发流行，足以证明它的安全性。从某种程度上讲, 大自然已经为我们完成了一种COVID－19疫苗的“实验”或“临床试验”。